Розулип плюс таблетки 20 мг + 10 мг блистер №30

Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Р озувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.

Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина , является CYP2C9.

Ферменты CYP 2 C 19 CYP 3 A4 и CYP 2 D 6 менее активны. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактон ове метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.  Более  90 % фармаколог ичной активности, направленной на подавление циркул юючои ГМГ-КоА — редуктаз и обеспечивается  розувастатином .

В иведення.

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями ( включая абсорбированный и неабсорбированными розувастатин). Остальные активного вещества выводится и с мочой. Почти 5% обнаруживается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения составляет примерно 9:00. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет примерно 50 л / ч (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.  

Особые группы пациентов.

Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы показали увеличение AUC и Cmax примерно вдвое по сравнению с показателями представителей европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии.

Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на различия в фармакокинетике не обнаружено. Фармакокинетический анализ различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике пациентов — представителей европеоидной и монголоидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью . В пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N- дисметила в плазме крови существенно НЕ меняется . В пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Клиренс креатинина <30 мл / мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлд-Пью не превышал 7 Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое.

Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Клинические характеристики.

Показания.  

Как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной гиперхолестеринемией, когда целесообразно применение комбинированного лекарственного средства:

• для пациентов, не достигших должного результата при лечении только статинами;  

• замена терапии для пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном применении розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и фиксированная комбинация Розулип ® Плюс.

Противопоказания.

—          Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата

—          активное заболевание печени, в том числе стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке втрое и больше верхней границы нормы (ВМН)

—          тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин);

—          миопатия;

—          одновременное применение циклоспорина;

—          детский возраст;

—          беременность, период кормления грудью

—          противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не применяют эффективных методов контрацепции.

Розулип® Плюс капсулы 40 мг / 10 мг противопоказаны пациентам, которые имеют повышенный риск развития миопатии / рабдомиолиза. Факторами риска являются:

—          почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина <60 мл / мин)

—          гипотиреоз

—          наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе

—          миотоксичность, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами в анамнезе

—          злоупотребление алкоголем;

—          состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови

—          принадлежность к монголоидной расы;

—          одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы транспортных белков

Р озувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортер а захват ОАТР1В1 и ефлюксного транспортер а BCRP. Одновременное зам ос ие г. озувастатин в с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повы ния концентраций его в плазме крови и с более ения риск в миопатии (см. Разделы « Способ применения и дозы », «Особенности применения», « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий », таблицу 1 ).  

Циклоспорин

В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1). Р озувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. Раздел «Противопоказания»).

ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmaxрозувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розулип® Плюс и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после коррекции дозы препарата Розулип® Плюс, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами », таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. Раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г / сут или более) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. Разделы « Противопоказания » и «Особенности применения» ).Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрации общего эзетимиба примерно в 1,5-1,7 раза соответственно. Хотя такое повышение не считается клинически значимым, совместный прием Розулип® Плюс с гемфиброзилом противопоказан, а с другими фибратами — не рекомендуется.

В пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни.

При подозрении желчнокаменной болезни у пациента, принимает эзетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5-1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия эзетимиба и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с  терапевтическим применением эзетимиба, обнаружен.

антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розулип® Плюс с суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2:00 после приема препарата Розулип® Плюс . Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.

Одновременный прием антацидов низложи уе ступ и н ь абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.

эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвана усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Р Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют , что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2 A 6 и CYP 3 A 4).

В доклинических   исследованиях было обнаружено, что эзетимиб НЕ индуцирует ферменты цитохрома Р450, которые метаболизируются лекарственные средства. НЕ отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между езетимиблм и лекарственными средствами, метаболизируется цитохромами P 450: 1 A 2, 2 D 6, 2 C 8, 2 C 9, 3 A 4 — или N -ацетилтрансферазою.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

П ри необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать эк с позиции розувастатина, дозу нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Розулипу® Плюс следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Розулип® Плюс следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечается при приеме дозы 40 мг / сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розулипу® Плюссоставит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), п ри одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействует	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина *
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до     200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг , равно разовая доза	↑ 3,1 раза
Симепривир 150 мг один раз в сутки, 7 дней	10 мг , равно разовая доза	↑ 2,8 раза
Лопинавир 400 мг / г и тонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, равно разовая доза	↑  1,9 раза
Елтромбопак 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг , равно разовая доза	↑  1,6 раза
Дарунавир 600 мг / г и тонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑  1,5 раза
Т и пранавир 500 мг / г и тонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг , равно разовая доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	неизвестно	↑  1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг , равно разовая доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 8 дней	10 мг , равно разовая доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг три раза в сутки, 5 дней	10 мг , равно разовая доза	↔
Фенофибрат 67 мг трижды в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампицин 450 мг один раз в сутки, 7 дней	20 мг , равно разовая доза	↔
Кетоконазол 200 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг , равно разовая доза	↔
Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней	80 мг, равно разовая доза	↔
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки,      7 дней	80 мг , равно разовая доза	↓ 20%
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг , равно разовая доза	↓ 47%

* Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в процентах , представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔ , уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с розни мы доза мы препарата Розулип® Плюс — в таблице представлены наиболее значимое соотношение.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розулип® Плюс или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянтов кумаринового), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС) . Отмены препарата Розулип® Плюс или уменьшения его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желаемый надлежащий мониторинг МЧС.

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не имело значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщение об увеличении МЧС у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарина или флуиндиону. При добавлении эзетимиб в до варфарина, другой кумаринового антикоагулянта или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Пероральные контрацептивы / гормон в заместительная терапия (ГЗТ)

В дночасне применения розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщина ам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия эзетимиба не выявили   влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Статины.

Никакой клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства

С а данным специальных исследований , клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамиду или мидазолану. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимиба не влиял на биодоступность эзетимиба.

Холестирамин.

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» ( AUC ) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении эзетимиба к колестирамина постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться.

Лопинавир / ритонавир

В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0 — 24) и С m ах розувастатина в соответствии. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Фузидиевая кислота

Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может расти при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся высокими дозами розувастатина, в частности    40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия ни была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. «Побочные реакции» ). Частота сообщений о серьезных явления со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованных некротической миопатии, клинически проявляется стойкой проксизмальною мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае может потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В постмаркетинговом исследовании   сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимавших статины одновременно с эзетимиба. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимиба и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

уровень КФК

Уровень КФК (УК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения УК, могут затруднять    интерпретацию результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 × ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что первоначальное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс , как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с и склонностью к миопатии / рабдомиолиза. К факторам такого риска относятся:

— нарушение функции почек ;

— гипотиреоз

— наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц,

— наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;

— злоупотребление алкоголем;

— возраст> 70 ​​лет;

— ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

— одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связан с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабость или судороги неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни УК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни УК ≤ 5 × ВМН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в малейшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно контролировать уровень УК в бессимптомные пациентов нет необходимости.Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованных некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови, сохраняется даже после отмены статинов.

В исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип® Плюс и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип® Плюс в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розулип® Плюсв комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать сравнению с потенций и ими рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. Разделы  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции» ) .

Розулип® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующие о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение препарата розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явления со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторично й гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем раз начинать терапию препаратом Розулип® Плюс .

Во время исследований у пациентов, получавших комбинацию   статин и эзетимиб , наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз ( ≥ 3 × ВМН ) . При приеме комбинации эзетимиб со статинами следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статина .

раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатина должна быть

5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была замечена в азиатских пациентов (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируемой адекватно дозами розувастатина до 20 мг.

ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сопутствующее с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как польза от снижения уровня липидов с помощью препарата розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректированные (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. Раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинов следует прекратить.

сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоки м риск ом развития диабета могут вызывать гипергликемию , как а потребует лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль / л, индекс массы тела ( ИМТ ) > 30 кг / м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями .

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA 1 c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

Розулип® Плюс в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Розулип® Плюс и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Розулип® Плюс противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщины ам репродуктивного в ИКУ следует использовать надлежащие средства контрацепции.

В случае необходимости лечение женщины, кормящей грудью, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ис ь влияния препарата Розулип® Плюс на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводили. При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность головокружение период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально,   в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и соблюдая действующих рекомендаций.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения нужной дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата.

Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Рекомендуемая суточная доза — 1 капсула, которую принимают независимо от приема пищи.

Розулип® Плюс не применяют в качестве гиполипидемическое терапию первой линии. Капсулы Розулип® Плюс 10 мг / 10 мг и 20 мг / 10 мг не применяют для лечения пациентов, нуждающихся дозу розувастатина 40 мг.    

Розул и п® Плюс сл ид при и мат и за ≥ 2  часа до или через ≥ 4 часа п и сл я при е м в СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот.

Первичная гиперхолестеринемия.

Розулип® Плюс принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом начальный уровень ХС ЛПНП, цели лечения и клинического ответа больного проводимую терапию.  

Диапазон доз составляет от 10 мг / 10 мг до 40 мг / 10 мг в сутки.   Обычно начальная терапевтическая доза составляет 20 мг / 10 мг в сутки или 40 мг / 10 мг в сутки. После начала лечения или на этапе подбора дозы препарата Розулип® Плюс уровень липидов крови следует контролировать с интервалом не менее 4 недель и при необходимости проводить коррекцию дозы.   

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте > 70  лет рекомендуется есть т ь ся начальная доз а розувастатин в 5 мг. Этот комб и н Ован препарат не применяют как терапи ию пер ш в й л и н ии . Комби н в ван в терапи и ю сл и д начинать т и льк и п и сл я п и дбору п и дходящ й дозы розувастатин в или обоих компонент и в .

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл / мин) составляет 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящего дозирования розувастатина или обоих компонентов.

Капсулы Розулип® Плюс 40 мг / 10 мг  противопоказано применять пациентам с нарушением функции почек средней тяжести.   Пациентам   с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.

Пациенты   с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Розулип® Плюс не рекомендуется пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения») . Розулип® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени.

раса

В пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина. Рекомендованная начальная доза розувастатина у пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.

Розулип® Плюс не применяют в качестве гиполипидемическое терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.  

Розулип® Плюс   40 мг / 10 мг пациентам монголоидной расы противопоказан.

генетический полиморфизм

Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное действие розувастатина. Для пациентов с установленной присутствием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулипу ® Плюс.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии .

Рекомендуемая   начальная   доза розувастатина для   пациентов   со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяется как гиполипидемическое терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Розулип® Плюс 40 мг / 10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказан.  

Применение с другими лекарственными средствами.

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розулипу® Плюс вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с  атаназавиром, лопинавира и / или типранавиром ). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо,  временно прекратить лечение Розулипом® Плюс. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розулипом® Плюс избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розулипу® Плюс.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Розулипу® Плюс детям не изучалось . Применять противопоказано.

Передозировки.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживает тельная терапия. Нужен контроль функции печени и уровней КФК ( КФК ) . Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным .

Побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы : т ромбоцитопения .

Со стороны иммунной системы : реакции гиперчувствительности,   в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства : ц в крови диабет1 .

Психические расстройства : д епресия .

С стороны нервной системы : г лавный боль, головокружение , п олиневропатия, потеря памяти ; п ериферична невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары) .

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : к ашель, одышка .

Со стороны пищеварительной системы: с апорий, тошнота, боль в животе , п анкреатит , д иарея .

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами,

и муноопосередкована некротич н а миопатия .

Со стороны почек и мочевыделительной системы : г ематурия .

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : г инекомастия .

Общие расстройства: астения, отек.

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак  ≥ 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других инг и биторив ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию завись ать от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полосками , преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин . Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались в < 1 % пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно в 3 %  —  при дозе 40 мг.Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата Розулип® Плюс отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз Розулипу® Плюс , особенно при дозах> 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней УК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. Если уровни УК повышенные (> 5 х ВГН), лечение следует прекратить (см. «Особенности применения» ).

Влияние на печень

Я к и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA 1 c .

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты: расстройство половой функции;

отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. «Особенности применения» ).

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применение комбинации розувастатина / эзетимиба идентифицировано такую ​​нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакцию сообщалось спонтанно, и размер популяции неопределенный, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка сообщалось о нарушении когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивные проблемы сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов; вместе с тем проходят разное время до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 недели).

Срок годности. 3 года от даты производства первой таблетки, которые содержатся в капсуле.

Условия хранения. 

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.