Лансурф 15 мг/6.14 мг таблетки №20

действующие вещества: трифлуридин / типирацил (tipiracil)

ЛансурФ 15 мг/6.14 мг 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридину и 6.14 мг типирацилу (в виде 7,065 мг типирацилу гидрохлорида)

ЛансурФ 20 мг/8.19 мг 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридину и 8,19 мг типирацилу (в виде 9.420 мг типирацилу гидрохлорида):

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный (кукурузный), кислота стеариновая

пленочная оболочка для таблеток по 15 мг/6.14 мг гипромеллоза. макрогол (8000). титана диоксид (Е 171), магния стеарат

пленочная оболочка для таблеток по 20 мг/8,19мг: гипромеллоза. макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), магния стеарат

чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е 172). железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171). индигокармина алюминиевый лак (Е 132). воск карнаубский. тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Лансурф 15 мг/6.14 мг: таблетки круглой формы, покрытая оболочкой белого цвета, с маркировкой «15» на одной стороне и «102» и «15 mg» — на другом, нанесенным серыми чернилами;

Лансурф 20 мг/8.19 мг: таблетки круглой формы, покрытая оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 mg» — на другом, нанесенным серыми чернилами.

Антинеопластичес средства, антиметаболиты. Код АТХ L01BC59.

Фармакологические

Механизм действия. В состав Лансурфу входит антинеопластическую тимидиновий аналог нуклеозида — трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) — типирацилу гидрохлорид в молярном соотношении 1: 0.5 (массовое соотношение 1: 0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой. затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако, после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется. Из-за этого в состав препарата были включены ингибитор тимидинфосфорилазы. типирацилу гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточных линий колоректального рака, как чувствительных к 5-фторурацила (5-FU). так и устойчивых к нему. Цитотоксическое действие комбинации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида по отношению к нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека масс высокий уровень корреляции с количеством трифлуридину. встроенного в ДНК. Это позволяет сделать вывод, что это и есть основной механизм действия.

Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфу на удлинение QT / QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность. Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфу оценивались в ходе международного, рандомизированного. двойного слепого, плацебо контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (OS). а вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR) и показатель контроля заболевания (DCR). В общем были рандомизированы 800 пациентов в соотношении 2: 1: одна группа (534 участника) получала Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, а другая (266 участников) — плацебо и оптимальную поддерживающую терапию (ОПТ). Доза Лансурфу определялась с учетом ППТ 1 величины начальной дозы 35 мг / м2 / дозу. Пациенты принимали препарат / плацебо перорально дважды в сутки, после утренней и вечерней еды, в течение 5 дней недели с 2-дневным перерывом, в течение 2 недель, после которых наступала перерыв в лечении продолжительностью 14 дней. Такая схема лечения применялась каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Профиль рандомизированных пациентов (800 участников): медиана возраста составила 63 года. 61% составляли мужчины. 58% принадлежали к европеоидной расе, 35% к монголоидной (азиаты) и 1% к негроидной (афроамериканцы) рас: при этом выходной функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания были толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). На момент включения в исследование статус гена KRAS был или диким (49%). или мутантным (51%). Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составляло 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все. за исключением 1 пациента, получали бевацизумаб, а также все, кроме 2 пациентов с опухолями с диким типом гена KRAS, получали панитумумаб или цегуксимаб. С точки зрения демографических и выходных характеристик заболевания 2 группы лечения были сопоставимыми. По результатам анализа данных общей выживаемости (OS). полученных в ходе исследования. (72% случаев (574 пациента)) было доказано клинически значимую и статистически достоверное преимущество Лансурфу в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (относительный риск (HR): 0,68; доверительный интервал (СИ) 95% [ДИ] [от 0.58 до 0.81]; р <0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7.1 месяцев по сравнению с 5.3 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 26.6% и 17.6% . У пациентов,

Таблица 1 Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования III фазы

а Оценка методом Каплана-Мейсра

б Методология Брукмсйсра и Крау.ти

в стратифицированной лог-ранговый тест (страты: статус гена ККАБ. время от диагностирования первого метастаза, регион)

Результаты обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимую и статистически достоверное преимущество Лансурфу в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОГИТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимапьною поддерживающей терапией (относительный риск: 0,69; 95% Д1 [от 0.59 до 0.81]; р <0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7,2 месяцев по сравнению с 5,2 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 27.1% и 16.6%. Анализ данных показал преимущества Лансурфу по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (<65;> 65), статью, функциональным статусом по шкале ECOG, статусом гена KRAS, время с момента диагностирования первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичным опухолевым очагом. Преимущество Лансурфу по показателям выживаемости хранились при анализе данных по всем важным прогностическими факторами, а именно, время с момента диагностирования первого метастаза, функциональным статусом по шкале ECOG и количеством метастатических очагов (относительный риск: 0.69; 95% ДИ [от 0.58 до 0.81]) . Шестьдесят один процент (61%. 485 участников) всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин в качестве основы предыдущей терапии, назначенной им перед рандомизации. и в 455 из них (94%) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидина. Преимущество Лансурфу по показателям общей выживаемости сохранялись и среди этих пациентов (относительный риск 0,75. 95% ДИ [от 0,59 до 0.94]). Среди всех рандомизированных пациентов восемнадцать процентов (18%, 144 участника) до рандомизации получали регорафениб. Для этой группы пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям общей выживаемости (относительный риск: 0.69, 95% ДИ [от 0.45 до 1.05]). Этот эффект отмечался также в ирупи пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0.83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, получавших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р <0,0001). Лечение Лансурфом в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией привело к статистически достоверному удлинение показателя функционального статуса (PS) <2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией. Медиана времени до достижения показателя PS> 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составила соответственно 5.7 месяцев и 4,0 месяцев с показателем относительного риска 0.66 (95% ДИ: [0.56.0.78]). р <0.0001).

Пациенты пожилого возраста. Количество данных, полученных у пациентов в возрасте 75-84 лет (60 человек), ограничено. В исследовании RECOURSE и исследовании 2 фазы, проведенном в Японии, а не  участвовал ни один пациент в возрасте 85 лет или старше. У пациентов в возрасте <65 лет и> 65 лет эффект Лансурфу на показатели общей выживаемости был подобным.

Всасывания. При пероральном применении Лансурфу с [И4С] -трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридину, и только 3% принятой дозы выводилось через фекалии. При пероральном применении Лансурфу с [И4С] -типирацилу гидрохлорид абсорбировалось менее 27% введенного типирацилу гидрохлорида. и 50% общей радиоактивной дозы было выявлено в фекалиях, из чего можно сделать вывод, что абсорбция типирацилу гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте является умеренной. После однократного приема Лансурфу (в дозе 35 мг / м «) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (tmax) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли примерно 2 и 3:00 соответственно. По результатам фармакокинетического (ФК) анализа данных, полученных после многократного применения Лансурфу (35 мг/м2 / дозу. дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, после которых наступала перерыв в лечении продолжительностью 14 дней: такая схема лечения применялась каждые 4 недели), площадь под кривой «концентрация — время» от 0 до последней измеряемой концентрации (AUCo-iasi) для трифлуридину была примерно втрое больше и максимальная концентрация (Спиах) была примерно вдвое больше после многократного применения Лансурфу (День 12 Курса 1). чем после однократного приема (День 1 Курса 1). Однако, при последовательных курсах применения Лансурфу (День 12 Курсов 2 и 3) не отмечалось аккумуляции типирацилу гидрохлорида. а также дальнейшей аккумуляции трифлуридину.

Влияние типирацилу гидрохлорида. При однократном применении Лансурфу (35 мг/м »/ дозу) средний показатель AUCo-iast и Стах для трифлуридину увеличились в 37 и 22 раза соответственно с уменьшенной вариабельностью по сравнению с применения трифлуридину в монотерапии (35 мг / м7дозу).

Влияние пищи. При однократном применении Лансурфу в дозе 35 мг/м2 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для трифлуридину не изменилась, а показатели Стах трифлуридину, Стах и ​​AUC для типирацилу гидрохлорида снизились примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфу происходил через 1:00 после завершения утреннего и вечернего приемов пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание трифлуридину с белками плазмы составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека. Связывание типирацилу гидрохлорида с белками плазмы составляло менее 8%. После однократного применения Лансурфу (35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями, кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Метаболизм. В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит, 5 [трифторметил] урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизувався и выделялся с мочой в виде изомеров 5- [трифторметил] урацила и глюкуронида трифлуридину. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты. 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2′-дезоксиуридин. но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным. Типирацилу гидрохлорид НЕ метаболизувався во фракции S9 печени человека или в замороженных гепатоцитах человека. Типирацилу гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, мочи и фекалиях человека.

Вывод. После многократного применения Лансурфу в рекомендованной дозе и схеме лечения средний период полувыведения (Х \ а) трифлуридину в День 1 Курса 1 и 12 день Курса 1 составлял 1.4 и 2.1 ч соответственно. Средние показатели Х \ а для типирацилу гидрохлорида в 1 день Курса 1 и 12 день Курса 1 составляли 2.1 и 2.4 ч соответственно. После однократного применения Лансурфу (35 мг / м ‘) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) для трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли 10.5 и 109л / час. соответственно. После однократного приема внутрь Лансурфу с [ИС] -трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% от принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов, а вывод с фекалиями и воздухом, шо выдыхаемого составило менее 3% в обоих случаях. После однократного приема внутрь Лансурфу с [14С] -типирацилу гидрохлорид количество выводимой радиоактивного вещества составляла 77% от принятой дозы. 27% которой выводились с мочой и 50% с калом.

Линейность / нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг / м2 два раза в сутки), было продемонстрировано тенденцию к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10:00 (AUCo-й) для трифлуридину в большей степени , чем ожидалось при увеличении дозы однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) и объема распределения (Vd / F) трифлуридину главным образом были неизменными при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг / м2. Другие характеристики концентрации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Возраст, пол и раса. По результатам популяционного ФК анализа, не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику трифлуридину или типирацилу гидрохлорида.

Нарушение функции почек .С 533 участников исследования RECOURSE, которые получали Лансурф, в 306 (57%) пациентов функция почек была в норме (СгСИ> 90 мл / мин.), 178 (33%) пациентов были с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ 60-89 мл / мин.) и 47 (9%) — с нарушением функции почек средней степени (СгСИ 30-59 мл / мин.), при этом не было получено данных о 2 пациентов. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени ни были включены в исследование. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфу у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ = 60-89 мл / мин.) Была подобна концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (СгСИ> 90 мл / мин.). У пациентов с нарушением функции почек средней степени (СгСИ = 30-59 мл / мин.) Концентрация Лансурфу была больше. Теоретически рассчитан показатель (СгСИ) имел высокую ковариабельнисть для перорального клиренса CL / F в обоих конечных моделях трифлуридину и типирацилу гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1.31 и 1,43 для трифлуридину. и 1,34 и 1.65 для типирацилу гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел «Особенности применения»). Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1.31 и 1,43 для трифлуридину. и 1,34 и 1.65 для типирацилу гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел «Особенности применения»). Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1.31 и 1,43 для трифлуридину. и 1,34 и 1.65 для типирацилу гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что показатели функции печени, в том числе ЩФ (ЛФК. 36-2322 Ед / л), аспартатаминотрансфераза (ACT. 11-197 Ед / л), аланинаминотрансфераза (АЛТ. 5-182 Ед / л) и общий билирубин (0,17-3,20 мг / дл) не имели значительного ковариабельности для ФК параметров трифлуридину или типирацилу гидрохлорида. Было обнаружено, что альбумин сыворотки крови значительно влияет на клиренс трифлуридину с отрицательной корреляцией. При низких показателях альбумина от 2.2 до 3.5 г / лл. соответствующие показатели клиренса колеблются от 4.2 до 3.1 л / ч. В специальном исследовании по изучению фармакокинетики трифлуридину и типирацилу гидрохлорида с участием онкологических пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (ирупы В и С в соответствии с критериями Национачьного института рака. США) и пациентов с нормальной функцией печени не отмечалось клинически значимой разницы в показателе средней концентрации. В пяти из 6 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени и в двух из 8 пациентов из группы контроля наблюдалось повышение уровня билирубина 3 или 4 степени. Корреляции между ФК характеристиками и уровнем ACT и / или общего билирубина в крови ни для трифлуридину. ни для типирацилу гидрохлорида установлено не было. Соотношение периода полувыведения Он) и аккумуляции трифлуридину и типирацилу гидрохлорида походили для пациентов с нарушением функции печени умеренной или легкой степени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубине.мии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел « особенности применения »). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубине.мии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел « особенности применения »). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубине.мии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел « особенности применения »).

Гастрэктомия. Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК парамелры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследования лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом  тимидинфосфорилазы. но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацилу гидрохлорид не метаболизируется ни фракцией S9 печени человека, ни замороженными гепатоцитами. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин. типирацилу гидрохлорид и 5- [трифторметил] урацил (неактивный метаболит трифлуридину) не ингибируется изоформы цитохрома CYP (CYP1A2. CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. CYP2E1 и CYP3A4 / 5). Исследования  in vitro показали, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил не оказывали индукционной воздействия на изоформы цитохрома CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4 / 5 человека. Поэтому ожидается, что трифлуридин и типирацилу гидрохлорид могут повлечь или вступить в существенную лекарственном взаимодействии, опосредованную изоформами цитохрома CYP. В исследовании in vitro оценивали абсорбцию трифлуридину и типирацилу гидрохлорида и их влияние на ефлюксни транспортеры (трифлуридин с MDR1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP; типирацилу гидрохлорид с ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2. Мотней, MDR1 и BCRP). По данным исследования in vitro, ни трифлуридин. ни типирацилу гидрохлорид ни были ингибиторами абсорбции или субстратами для ефлюксних транспортеров, за исключением транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. В условиях  in vitro типирацилу гидрохлорид ингибировал транспортеры ОСТ2 и МАТЕ1, но при концентрациях, значительно превышающих концентрацию в плазме крови человека Стах в равновесном состоянии. Поэтому, маловероятно, что это вещество может вызвать взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах через ингибирование транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. Перенос типирацилу гидрохлорида транспортерами ОСТ2 и МАТЕ1 может быть возбуждено при одновременном применении Лансурфу с ингибиторами лранспортерив ОСТ2 и МАТЕ1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодннамикою. Эффективность и профиль безопасности Лансурфу сравнивали между группами с высокой (> медианы) и с низкой (<медианы) концентрацией на основании средних значений AUC для трифлуридину. Показатель общей выживаемости оказался лучшим в группе с большей величиной AUC по сравнению с группы с меньшей величиной AUC (средние показатели общей выживаемости составили 9,3 и 8.1 месяцев соответственно). На этапе последующего наблюдения показатели были лучше во всех группах AUC по сравнению с группой плацебо. Нейтропения> 3 степени возникала чаще  в группе с большей величиной AUC трифлуридину (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридину (30.4%).

Лансурф показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходили лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина. оксалиплатина и иринотекана. а также применение анти-VEGF и анти-EGFR средств.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе исследований in vitro было установлено, шо трифлуридин. типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил (FTY) не подавляемые активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследования in vitro показали, что трифлуридин. типирацилу гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивной воздействия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субслратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому, следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами. Типирацилу гидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфу одновременно с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например, зидовудин. Такие лекарственные средства при одновременном применении с Лансурфом могут конкурировать с эффектором. трифлуридином. за активацию через тамидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль на предмет возможного снижения эффективности противовирусного препарата, и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не является субстратом тимидинкиназы человека. такого как ламивудин. зальцитабин, диданозин и абакавир  (см. раздел «Фармакологические»).

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому, женщинам, применяют гормональные контрацептивы, следует использовать барьерные средства контрацепции.

Угнетение функции костного мозга. Лансурф вызывал повышение частоты возникновения миелосупрессии. в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, с целью контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1,5 * 10 9 / л. количество тромбоцитов — <15 * 10 9/ Л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. Раздел «Побочные реакции»). Учитывая. что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры по клиническим показаниям, таких как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследования RECOURSE 9,4% пациентов в группе лечения Лансурфом применяли препараты Г КСФ главным образом в терапевтических целях. 

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Лансурф збильшунав частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, рвота и диарея. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать, по клиническим показаниям, соответствующих противорвотных. противодиарейных и других мероприятий, таких как восстановление водно / электролитного баланса в организме. При необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и / или снизить дозу) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии (с клиренсом креатинина (СгСИ) <ЗО мл / мин. Или необходимостью проведения диализа, соответственно) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовали в этой категории пациентов (см . раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СгСИ 30-59 мл / мин.) Чаще (с разницей не менее 5%) отмечались побочные реакции 3 степени тяжести и выше, серьезные побочные реакции и таким пациентам чаще откладывали применение препарата и снижали дозу по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СгСИ> 90 мл / мин.) или у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (СгСИ 60-89 мл / мин.). Кроме того, концентрация трифлуридину и типирацилу в крови пациентов с нарушением функции почек средней степени была больше чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек средней степени на предмет наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени. Не рекомендуется применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (группы С и D в соответствии с критериями Национального института рака. США) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Протеинурия. Рекомендуется выкапывать анализы мочи с помощью тест-полоски на предмет выявления протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы. Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы- галактозы не следует применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста / конграцепция для женщин и мужчин. На основании данных, полученных по результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Женщинам следует избегать беременности во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Пока неизвестно, способен Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому, женщинам, применяют гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции.

Беременность. Данные по применению Лансурфу беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, есть основания считать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормления грудью. Неизвестно, проникас Лансурф или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных показали, что трифлуридин. типирацилу гидрохлорид и / или их метаболиты проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения Лансурф кормления грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии Лансурфу на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфу влиять на фертильность мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом ибо механизмами

Лансурф имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогания (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лансурф должен назначаться врачами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения. Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1:00 после окончания утреннего или вечернего приема пищи. запивая стаканом воды.

Дозировки. Рекомендованная начальная доза препарата Лансурф для перорального применения у взрослых пациентов составляет 35 мг / м 2 раза в сутки в дни с 1-го по пятый и с 8-го по двенадцатый каждого 28-дневного курса, пока отмечается пользу от лечения или к возникновению неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Доза препарата определяется с учетом площади поверхности тела (ППТ) (см. Таблицу 2). Доза не должна превышать 80 мг / дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 2: Определение начальной дозы препарата с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Рекомендации по коррекции дозы . Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 снижений дозы до минимальной дозы 20 мг / м2 два раза в сутки. Запрещается повышать дозу препарата после ее снижения. В случае возникновения гематологической и / или негемагологичнои токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания и возобновления лечения и снижение дозы препарата, указанных в таблицах 3, 4 и 5.

Таблица 3: Критерии прерывания и возобновления лечения в случае возникновения  гематологической токсичности, связанной с миелосупресиею

* Критерии возобновления лечения применяются на момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были зафиксированы критерии прерывания лечения.

Таблица 4: Рекомендации по изменению дозы Лансурфу в случае развития гематологических и  негематологичннх побочных реакций

* Общие критерии терминологии побочных явлений

Таблица 5: Снижение дозы препарата с учетом площади поверхности тела (ППТ)

третий уровень снижения дозы: с 25 мг/м2  до 20 мг/м 

а при общей лобовой лозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг / 8.И9мг утром и 2 таблетки по 15 мг / 6.14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек . Нарушение функции почек легкой (клиренс креатинина 60 89 мл / мин.) Или умеренного (клиренс креатинина 30-59 мл / мин.) Степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже ЗО мл / мин.) Или конечная стадия почечной недостаточности. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени . Нарушение функции печени легкой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени умеренной или тяжелой степени. Применять препарат у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста . Пациентам в возрасте от 65 лет и старше нет нужды в корректировке начальной дозы препарата (см. Разделы «Побочные реакции». «Фармакологические» и «Фармакокинетика»). Данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничены.

Расовая принадлежность . Нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата с учетом расу пациента (см. Разделы «Фармакологические» и Фармакокинетика »). Количество данных по применению Лансурфу у пациентов негроидной расы (афроамериканцев) является ограниченной, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких-либо различий при применении препарата в этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией.

Препарат Лансурф не применялся у детей и подростков для лечения метастатического колоректального рака.

Самая высокая доза, в которой Лансурф применялся во время клинических исследований, составила 180 мг / м ‘в сутки. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, отвечали установленном профиля безопасности препарата. Основным предсказуемым осложнением в результате передозировки препаратом является угнетение функции костного мозга. Не существует известных антидотов на случай передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на коррекцию имеющихся клинических проявлений и предотвращения их потенциальных осложнений. 

К наиболее серьезных побочных реакций на лекарственное средство, наблюдались у пациентов, получавших Лансурф. принадлежат угнетения функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфу у пациентов часто (> 30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (54% [35%> 3 степени]), тошнота (39% [1%> 3 степени]), усталость (35% [4% > С степени]), анемия (32% [13%> 3 степени]) и лейкопения (31% [12%> 3 степени]). Наиболее распространенными побочными реакциями при применении лекарственного средства Лансурф. приведших к прекращению лечения, снижение дозы препарата, отсрочки приема препарата или временного прерывания лечения были нейтропения. общее ухудшение состояния здоровья, анемия, фебрильная нейтропения. усталость, диарея и одышка. Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших Лансурф в начальной дозе 35 мг /2 . Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) 1 для описания определенной реакции на лекарственное средство. ее синонимов и связанных с ней состояний. Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до <1/10) и нечасто (от> 1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии : часто инфекция нижних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей нечасто септический шок 2 , инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, инфекция десен, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидоз, бактериальная инфекция, инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы ): нечасто онкологический боль.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто нейтропения. лейкопения, анемия, тромбоцитопения часто: фебрильная нейтропения, лимфопения, моноцитоз; нечасто панцигопения, гранулоцитопения. моноцитопения. эритропения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма : очень часто снижение аппетита часто: гипоальбуминемия; нечасто: обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики : часто бессонница нечасто тревога.

Со стороны нервной системы : часто дисгевзия. периферическая нейропатия, головокружение, головная боль нечасто нейротоксичность. дизестезия, гиперестезия, гипестезия,  обморок, парестезии, ощущение жжения, летаргия.

Со стороны органов зрения : нечасто: снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, конъюнктивит, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто вертиго. ощущение дискомфорта в ушах.

Со стороны сердца : нечасто стенокардия, аритмия, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов : часто приливы крови: нечасто эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной кли тки и средостения : часто одышка, кашель; нечасто легочная эмболия, плевральный выпот, ринорея, дисфония, боль в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто диарея, тошнота, рвота часто: боль в абдоминальной области, запор, стоматит, поражение ротовой полости; нечасто геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксная гастрит, эзофагит. нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, воспаление анального отверстия, язвы в ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокталгия. полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит. поражения зубов, позывы к рвоте, метеоризм, запах изо рта. 

Со стороны пищеварительной системы : часто гипербилирубинемия; нечасто гепатотоксичность. расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. высыпания, алопеция, зуд, сухость кожи: нечасто эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности. эритема, акне. гипергидроз. волдыри, поражения ногтей.

С  стороны опорно-двигательной  системы и соединительной ткани : нечасто отек суставов, артралгия, боль в костях, миалгия. костно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы : часто протеинурия: нечасто почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушения мочеиспускания, гематурия, лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто: нарушение менструального цикла. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто усталость; часто: пирексия. отек, воспаление слизистой оболочки, недомогание: нечасто общее ухудшение состояния здоровья, боль, ощущение изменения температуры тела, ксероз.

Результаты лабораторных исследований : часто повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела нечасто: повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT-интервала на ЭКГ. увеличение международного нормализованного соотношения. увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня загатьного белка, повышение уровня С-реактивного белка, уменьшение величины гематокрита.

1 Различные сроки словаря MedDRA. считающихся сходными с клинической точки зрения, было отмечено во одним сроком.

2 Сообщалось о летальных случаях.

3 Ладонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста . У пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентов моложе 65 лет чаще возникать следующие реакции: нейтропения 3 или 4 степени (48% по сравнению с 30%). анемия 3 степени (26% по сравнению с 12%), лейкопения 3 или 4 степени (26% по сравнению с 18%) и тромбоцитопения 3 или 4 степени (9% по сравнению с 2%).

Инфекции . В ходе клинического исследования III фазы (RECOURSE) инфекции, возникающие на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, получавших Лансурф (5,6%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,9%).

Протеинурия . В ходе клинического исследования RECOURSE у пациентов, применять Лансурф. чаще (2,8%) возникала протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1.5%) (см. раздел «Особенности применения»). Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходили лучевую терапию, несколько чаще возникать загатьни гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, которые ранее не получали радиотерапии (54.6% по сравнению с 49,2 %, соответственно). Стоит заметить, что среди пациентов, принимавших Лансурф. фебрильная нейтропения чаще розвиватася у пациентов, ранее проходили лучевую терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали такого лечения.

Опыт послерегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. В Японии сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, получавших Лансурф. Отчет о подозреваемых побочные реакции. Отчет о подозреваемых побочные реакции в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза / риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

36 месяцев.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и алюминиевой пленки с ламинированным влагопоглотителем (кальция оксид): по 2 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

За рецептом.