Клексан 30000 МЕ раствор флакон 3 мл флакон №1

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл эноксапарина натрия 10000 анти-Ха МЕ — эквивалентно эноксапарина натрия 100 мг

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические.

Эноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственно более высокое соотношение анти-Ха к анти-IIa, (антитромбиновой) активности. Для эноксапарина соотношение этих двух видов активности составляет 3,6.

Как и для стандартного гепарина, анти-Ха и анти-IIa, активность эноксапарина обусловлена ​​его влиянием на антитромбин.

В профилактических дозах препарат не оказывает значительного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

На пике активности лечебных доз АЧТВ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Эта пролонгация отражает остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у пациентов, у которых проводится дальнейшее перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ), а также у пациентов, которым эта процедура не проводится. В большом многоцентровом клиническом исследовании 20479 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST после того, как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы разделены на группы для получения эноксапарина в виде болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ, сразу после которой немедленно подкожно вводили дозу 100 анти-Ха МЕ / кг, а затем проводили подкожные инъекции по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00, или для ввода внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ / кг (максим м 4000 МЕ) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя АЧТВ. Подкожные инъекции эноксапарина применяли до выписки из стационара или максимум в течение 8 суток (в 75% — не менее 6 суток). Половине пациентов, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥ 36 часов). Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 суток. Дозу эноксапарина для пациентов в возрасте ≥ 75 лет откорректировали 75 МЕ / кг в виде подкожной инъекции каждые 12:00 без начальной болюсной инъекции.

В ходе исследования в 4716 (23%) пациентов было проведено ПКВ на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Пациенты не получали дополнительную дозу, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8:00, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 30 анти-Ха МЕ / кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8:00.

Эноксапарин значительно уменьшил частоту событий первичной конечной точки (комбинированная конечная точка, включающая в себя рецидив инфаркта миокарда и летальные исходы с любой причине в течение 30 дней после включения в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р <0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р <0,001, снижение относительного риска — 31%). Частота летальных исходов была ниже в группе эноксапарина без стат истично значимой разницы между группами (6,9% по сравнению с 7,5%, р = 0,11).

Положительное влияние эноксапарина на первичную конечную точку был постоянен в подгруппах, распределенных по возрасту, полу, локализации ИМ, наличием сахарного диабета или ИМ в анамнезе, типа предназначенного фибринолитического препарата и интервала времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином, по влиянию на первичную конечную точку эффективности как у пациентов, перенесших коронарную ангиопластику в течение 30 суток после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, снижение относительного риска на 23% ), так и у пациентов, которым не выполняли коронарную ангиопластику (9,7% по сравнению с 11,4%, снижение относительного риска на 15%).

Частота возникновения крупных кровотечений в течение 30 суток была значительно выше (p <0,0001) в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). В группе эноксапарина была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5%) по сравнению с группой гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных конечных точек, с помощью которых определяли общую клиническую пользу, продемонстрировал статистически значимое преимущество (p <0,0001) эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином: снижение относительного риска составило 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) по комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход, рецидив ИМ и большую кровотечение (критерии TIMI) в течение 30 суток, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) — для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход, рецидив ИМ и внутричерепное кровоизлияние п ротягом 30 суток.

Через 12 месяцев наблюдения определено снижение относительного риска комбинированной конечной точки (повторное возникновение ИМ и летальных исходов из любой причине) в пользу эноксапарина на 8% (95% ДИ: 2-14%).

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали на основании продолжительности анти-Ха и анти-IIa, активности в плазме крови при применении в рекомендованных дозах (валидированные амидолитични методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и почти полностью (примерно на 100%). Максимальная активность в плазме крови достигается через 3-4 часа после введения. Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ) — при профилактической терапии и 1,01 ± 0,14 (после введения 10 000 анти-Ха) при лечебной терапии.

Болюсная инъекция эноксапарина в дозе 3000 анти-Ха МЕ с последующим подкожным введением 100 анти-Ха МЕ / кг массы тела каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации анти-Ха активности величине 1,16 МЕ / мл (n = 16) и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% устойчивой концентрации. Стойка концентрация достигается на вторые сутки терапии.

В рамках рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Внутри- индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность низкая. После повторного подкожного введения препарата здоровым добровольцам в дозе 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки устойчивая концентрация достигается на вторые сутки, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после однократного приема. Уровни активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетикой однократной дозы. После многократного подкожного введения эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг массы тела два раза в сутки стойкая концентрация достигается в период между днями 3-м и 4-м, при этом средняя концентрация в плазме на 65% выше, чем после однократной дозы, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляет 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Учитывая фармакокинетику эноксапарина натрия эта разница в концентрации предсказуема и находится в пределах терапевтического интервала.

Анти-IIa, активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIa, активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата и достигает 0,13 анти-IIa, МЕ / мл после повторного введения препарата в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг дважды в сутки.

При одновременном применении эноксапарина и тромболитической средства фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

Распределение . Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 литров и почти соответствует объему циркулирующей крови.

Метаболизм . Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).

Вывод . После введения препарата период полувыведения анти-Ха активности в низкомолекулярных гепаринов (НМГ) более длительным по сравнению с этим показателем для нефракционированного гепарина.

Эноксапарина свойственно Монофазные вывода с периодом полувыведения около 4:00 после подкожного введения однократной дозы и примерно 1:00 после подкожного введения повторных доз.

При применении НМГ анти-IИа активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемой механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет примерно 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.

особые популяции

Пациенты пожилого возраста . Поскольку в этой популяции наблюдается физиологически пониженную функцию почек, то элиминация более медленной. Это не влияет на дозировку или схему введения препарата при проведении профилактической терапии, пока функция почек у таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть если она снижается только в небольшой степени.

У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения НМГ (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин). В отдельных случаях может быть полезным мониторинг анти-Ха активности для предотвращения передозировки, когда эноксапарин применяется для лечебной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Гемодиализ . НМГ вводится в артериальную линию диализного контура в соответствующих дозах для предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокинетические параметры препарата при этом в целом остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или попадания препарата в общее кровяное русло, что приводит к росту анти-Ха активности в связи с терминальной почечной недостаточностью.

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах умеренного или высокого риска.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время гемодиализа (обычно при ее продолжительности 4:00 или меньше).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся тромбоэмболией легочной артерии или без нее, и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у пациентов, которым планируется или не планируется проведение перкутанного коронарного вмешательства.

Независимо от дозы (лечебной или профилактической) Клексан ® 300 нельзя применять в следующих случаях:

Повышенная чувствительность к эноксапарина, гепарина или его производных, в том числе других НМГ, повышенная чувствительность к вспомогательным веществам (бензиловый спирт).
Наличие в анамнезе тяжелой гепарин тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (см. Раздел «Особенности применения»).
Кровотечение или склонность к кровотечению, связанные с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС, если оно не связано с лечением гепарином (см. Раздел «Особенности применения»)).
Органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения.
Активная клинически значимое кровотечение.
Возраст до 3 лет — из-за содержания бензилового спирта (15 мг / мл). Таким пациентам следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных младенцев во время введения лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании) (см. Раздел «Дети»).
Применение лечебных доз препарата Клексан ® 300 противопоказано в следующих случаях:

Внутримозговое кровоизлияние.
Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл / мин по формуле Кокрофта) из-за отсутствия соответствующих данных, кроме отдельных случаев у пациентов, находящихся на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин. Для расчета по формуле Кокрофта нужно знать массу тела пациента по последнему определению (см. Раздел «Особенности применения»).
Спинальная или эпидуральная анестезия: эти процедуры не следует ни в коем случае применять у пациентов, принимающих лечебные дозы НМГ. Больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местно-регионарная анестезия при плановых хирургических вмешательствах запрещена.
Применение лечебных доз препарата Клексан ® 300 в общем не рекомендуется в следующих случаях:

Острый обширный ишемический инсульт с потерей сознания или без. Если инсульт спричиненоий эмболией, в первые 72 часа после инсульта эноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз НМГ не определена, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.
Острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых ембологених сердечных осложнений).
Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл / мин).
Кроме того, лечебные дозы Клексан ® 300 обычно не рекомендуется назначать пациентам независимо от их возраста, в сочетании с такими препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПВП (НПВС) (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).

Применение профилактических дозах Клексан ® 300 обычно не рекомендуется в следующих случаях:

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл / мин по формуле Кокрофта см. Раздел «Особенности применения»).
В первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.
Кроме того, Клексан ® 300 в профилактических дозах не рекомендуется назначать пациентам в возрасте от 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПВС (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Возникновение гиперкалиемии может зависеть от того, имеет ли пациент связанные с ней факторы риска. Риск гиперкалиемии возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты в возрасте до 65 лет, получают лечебные дозы НМГ, пациенты пожилого возраста (> 65 лет) независимо от дозы НМГ.

Нежелательные комбинации.

С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (по экстраполяции и другими салицилатами): повышенный риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например, парацетамол).

С НПВП, включая кеторолак (системное применение): повышенный риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием НПВС). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстраном 40 (парентеральное применение): повышенный риск кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие применения мер .

С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие осторожного применения .

С ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: повышенный риск возникновения кровотечения.

Пациенты в возрасте до 65 лет, получают профилактические дозы НМГ .

Комбинации, требующие осторожного применения .

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста пациента следует проводить постоянный мониторинг клинического состояния и при необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов ( абциксимаба, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан ) и тромболитических средств.

Хотя концентрации различных НМГ определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность зависит не только от их анти-Ха активности. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой или другой синтетический полисахарид, поскольку каждый режим был обоснованно специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции для применения.

Клексан® 300 содержит 15 мг / мл спирта бензилового, что может вызвать токсические и анафилактические реакции у детей до 3 лет.

Меры предосторожности при применении

Риск возникновения кровотечения .

Необходимо придерживаться рекомендуемых режимов дозирования (дозы и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности у пациентов из группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, в том числе из-за снижения функции почек, возникает с возрастом; у пациентов с почечной недостаточностью у пациентов с массой тела ниже 40 кг при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность 10 суток при несоблюдении терапевтических рекомендаций (в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В любом случае пациенты пожилого возраста и / или пациенты с почечной недостаточностью, а также пациенты, лечение которых длится более 10 суток, должны находиться под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск ГИТ .

Всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов (см. Раздел «Особенности применения») при развитии у пациента, применяет НМГ в лечебных или профилактических дозах, следующих тромботических осложнений:

• обострение тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• легочный эмболизм;
• острая ишемия нижних конечностей;
• инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Механические протезы клапанов сердца .

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучали. Однако несколько частных случаев тромбоза было зарегистрировано у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Беременность. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг два раза в сутки для уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми женщин развился тромбоз, повлекший обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Отдельные случаи тромбоза механического клапана сердца у беременных женщин, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, было также зарегистрировано во время послерегистрационного надзора за препаратом. Итак, у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Кровотечение. Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует исследовать ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек. Прежде чем начать лечение НМГ, следует оценить функцию почек, в частности у пациентов в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта, используя данные последнего измерения массы тела:

Для пациентов мужского пола: КК = (140-возраст) х масса тела / (0,814 х креатинин в сыворотке крови), где возраст выражено в годах, масса тела — в килограммах, а креатинин в сыворотке — в мкмоль / л.
Для женщин эту формулу корректировать путем умножения результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражено в мг / мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ у пациентов с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (КК около 30 мл / мин) противопоказано.

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз у пациентов с ожирением (индекс массы тела> 30 кг / м 2 ) не были полностью определены, и нет рекомендаций по коррекции дозы для этих пациентов. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно признаков и симптомов тромбоэмболии.

Лабораторные показатели.

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, применяющих НМГ и имеют риск ГИТ (например, ГИТ II типа).

НМГ могут вызывать развитие ГИТ II типа — серьезной иммуноопосредованных тромбоцитопении, которая может привести к артериальных или венозных тромбоэмболических событий, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациентов (см. Раздел «Побочные реакции»). Для своевременного выявления ГИТ пациентов необходимо осуществлять соответствующий надзор.

Пациенты, перенесшие оперативное вмешательство или недавно получили травму (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначают для лечебной или профилактической терапии, у всех пациентов необходимо систематически проводить лабораторное исследование, поскольку частота ГИТ составляет> 0,1% или даже> 1% в хирургии и травматологии. Это исследование должно включать определение количества тромбоцитов:

• перед назначением НМГ или не позднее чем через 24 часа после начала терапии препаратом;
• дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска);
• в дальнейшем, в случае длительного лечения — один раз в неделю до прекращения лечения.

Пациенты с другими состояниями, отличными от оперативного вмешательства или недавней травмы (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначают для лечебной или профилактической терапии, необходимо систематическое выполнение лабораторных исследований в соответствии с теми же принципами, что применяются в хирургии и травматологии (см. Выше), у пациентов:

• ранее получавших нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, учитывая, что частота ГИТ составляет> 0,1% или даже> 1%;
• которые имеют значимые сопутствующие заболевания, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ в таких пациентов.

В других случаях, учитывая более низкую частоту развития ГИТ (<0,1%), мониторинг количества тромбоцитов может быть ограничен следующими мерами:

• одноразовый контроль количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем через 24 часа после начала лечения;
• контроль количества тромбоцитов при наличии клинических симптомов, указывающих на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и / или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактические симптомы на фоне лечения). Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения таких симптомов и о необходимости сообщения о них врачу.

Следует заподозрить возникновение ГИТ, если содержание тромбоцитов ниже 150 000 / мм 3 (или 150 г / л) и / или если наблюдается относительное уменьшение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с количеством тромбоцитов, определенной перед началом лечения. ГИТ развивается преимущественно с 5-й по двадцать первый день после начала лечения гепарином (с максимальной частотой развития через примерно 10 дней). Однако у пациентов с ГИТ в анамнезе это осложнение может возникнуть значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21-го дня лечения. В связи с этим следует прилагать систематических усилий для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным уровнем) является предупредительным сигналом, даже если показатели не достигли критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов для подтверждения полученных результатов.

2. Отменить терапию гепарином , если этот анализ подтверждает снижение количества тромбоцитов или даже указывает на его усиление и если другой очевидной причины этого не выявлено. Для проведения in vitro теста на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные меры, которые необходимо принять, не должны основываться на результатах in vitro теста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в обычном порядке, а их результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Однако такие исследования необходимы, поскольку могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях очень высок.

3. Проводить профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, гепарин следует заменить антитромботическим средством, принадлежащим к другой группе препаратов, например данапароидом натрия или лепирудином, который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замену пероральными антикоагулянтами можно проводить только после того, как количество тромбоцитов вернется к норме, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженный как международное нормализованное отношение (МЧС)) для контроля за эффектом пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием промежутка времени для достижения максимального эффекта перорального антикоагулянта, лечение гепарином в постоянной дозе нужно продолжать в течение времени, необходимого для поддержания МЧС в пределах терапевтического интервала при определении в двух последовательных анализах.

Мониторинг анти-Ха активности.

Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной по массе тела пациента и без специального лабораторного контроля, значение лабораторного контроля для оценки эффективности лечения НМГ не установлено. Однако при определенных клинических состояниях, часто сопровождаются риском передозировки, мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для контроля риска возникновения кровотечения.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связанные с дозами, вводимых пациентам с:

• легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК примерно 30-60 мл / мин по формуле Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционированного гепарина НМГ выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может стать причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. Раздел «Противопоказания»);
• чрезмерно высокой или чрезмерно низкой массой тела (похудение или даже кахексия, ожирение);
• кровотечения неясной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применять в соответствии с терапевтических рекомендаций (в частности продолжительность лечения) или во время гемодиализа.

Для выявления возможного накопления гепарина после многократного введения препарата, рекомендуется в случае необходимости брать кровь на анализ на пике активности (согласно имеющимся данным), то есть примерно через 4:00 после проведения третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 раза в сутки).

Повторные анализы анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови следует назначать каждые 2-3 суток в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предварительного анализа, также следует рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Определено, что анти-Ха активность изменяется в зависимости от вида отдельного НМГ и каждого отдельного режима дозирования.

По информации, основанной на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4:00 после семи инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг инъекцию 2 раза в сутки, составило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МЕ / мл.

Это среднее значение наблюдалось в клинических исследованиях, во время которых определение анти-Ха активности проводили хромогенным (амидолитичним) методом.

АЧТВ.

Некоторые НМГ умеренно повышают АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная / эпидуральная анестезия у пациентов, получающих профилактическое лечение НМГ. Никогда нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию пациентам, которые получают терапию НМГ в лечебных дозах.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, при применении НМГ при проведении спинальной / эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях спинальных гематом, вызывали длительный или постоянный паралич.

Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, которая проводится с применением катетера, чем в случае спинальной анестезии.

Риск этих редких событий может расти при длительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационном периоде или у пациентов, в прошлом перенесших хирургические вмешательства на позвоночнике или имели деформацию позвоночника (например, анкилозирующий спондилоартрит).

Установка или удаление катетера лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина является низким. Однако точное время достижения достаточного низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестен.

Если предоперационное применение НМГ необходимо (пациенты, которые долгое время прикованы к постели, травма) и если польза от местной / региональной спинальной анестезии или люмбальной пункции была тщательно взвешенная, пациентам, которые получили перед операцией инъекцию НМГ, можно проводить такую ​​анестезию, при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12:00. Однако, поскольку анти-Xa активность может сохраняться и после этого 12-часового интервала, все еще может возникнуть нейроаксиальных гематома. У пациентов с КК <30 мл / мин следует выдерживать по крайней мере 24 часа между инъекцией гепарина и спинальной анестезией.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг неврологического статуса пациента учитывая риск спинальной гематомы.

Почти у всех пациентов профилактическую терапию НМГ с контролем неврологического статуса можно начинать через 6-8 часов после анестезии или после удаления катетера.

Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении одновременно с другими лекарственными средствами, которые влияют на систему гемостаза (в частности НПВП, ацетилсалициловой кислотой).

Состояния, сопровождающиеся особым риском.

Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:

• печеночная недостаточность
• желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения со склонностью к кровотечению в анамнезе
• сосудистые заболевания сетчатки глаза;
• послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
• люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение как длинные;
• одновременное применение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Процедуры перкутанной коронарной реваскуляризации .

Для минимизации риска возникновения кровотечения у пациентов, которым проводится ПКВ с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго придерживаться рекомендованных промежутков времени между введением доз эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте пункции инъекции после проведения ПКВ. Если используется окклюзионный устройство, проводник можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, проводник удаляется через 6:00 после последней подкожной / инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию следует вводить не ранее чем через 6-8 часов после удаления проводника. Следует вести наблюдение по месту пункции при ПКВ для выявления признаков кровотечения или гематомы.

В исследовании на животных не было обнаружено никаких доказательств тератогенного влияния эноксапарина. В случае отсутствия какого-либо тератогенного воздействия у животных не ожидается этого эффекта у человека.

Вещества, которые способствуют возникновению пороков развития у человека, оказались тератогенными у животных при хорошо проведенных исследований у двух видов.

Профилактическое применение и лечение в I триместре беременности .

Существует недостаточно клинических данных для оценки возможных тератогенных или фетотоксического эффектов эноксапарина при его профилактическом применении в I триместре беременности или как лечебной терапии в течение всей беременности.

Поэтому, как предостережение, эноксапарин не желательно назначать с профилактической целью при I триместра беременности и в лечебных дозах — в течение всей беременности.

Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое лечение гепарином по возможности следует прекратить, позже по 12:00 в анестезии.

Эпидуральную или спинальную анестезию не следует проводить во время терапии НМГ в лечебных дозах.

Профилактическое применение во II и III триместрах беременности .

До сих пор ограниченное количество случаев клинического применения эноксапарина у женщин в течение II и III триместров беременности свидетельствуют о наличии тератогенного или фетотоксического эффектов при назначении препарата. Однако необходимо провести дополнительные клинические исследования, чтобы оценить влияние препарата при применении в течение беременности.

Таким образом, профилактическое применение эноксапарина в течение II и III триместров беременности следует рассматривать только в случае необходимости.

Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое применение гепарина следует прекратить не позднее чем за 12:00 до применения анестезии.

Период кормления грудью . Поскольку абсорбция препарата в желудочно-кишечном тракте новорожденных маловероятна, кормящим грудью, лечение гепарином не противопоказано.

Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Подкожный путь введения (за исключением пациентов, находящихся на гемодиализе, а также пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, требующих болюсного введения).

Эта форма выпуска предназначена для взрослых.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентен примерно 10 000 анти-Ха МЕ эноксапарина.

Техника подкожного введения.

С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, которое необходимо для инъекции. В случае многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы (с максимальным диаметром 0,5 мм).

Подкожное введение эноксапарина следует проводить преимущественно в положении лежа на спине. Препарат следует вводить подкожно в переднелатеральную и задньолатеральну участок брюшной стенки, чередуя то правый, то левый бок.

Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем. Эту складку кожи следует удерживать пальцами в течение всей инъекции до конца введения раствора.

Техника внутривенного (болюсного) введения препарата с использованием многодозового флакона, клексана ® 300, для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Лечение начинать с болюсной инъекции, после которой сразу делать подкожную инъекцию. Многодозовых флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.

Эту дозу вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивание или одновременное введение эноксапарина с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания с эноксапарином перед проведением болюсного введения эноксапарина и после него капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. Эноксапарин можно безопасно вводить с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

В условиях стационара многодозовых флакон можно использовать, если необходимо получить:

• дозу 100 МЕ / кг для первой подкожной инъекции, которую вводить одновременно с внутривенным болюсом, а также для повторных инъекций в дозе 100 МЕ / кг, необходимых для подкожного введения каждые 12:00;
• дозу 30 МЕ / кг для болюсного введения для пациентов, которым будет применен ПКВ.

Общие рекомендации. В течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения ГИТ (см. Раздел «Особенности применения»).

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах .

Эти рекомендации обычно касаются хирургических вмешательств, проводимых под общей анестезией.

В случае применения спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения эноксапарина перед операцией и теоретически повышенный риск возникновения спинальной гематомы (см. Раздел «Особенности применения»).

Схема введения. Вводить 1 инъекцию в сутки.

Дозировки. Дозу следует определять на основе оценки индивидуального риска у конкретного пациента, в зависимости от типа хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным тромбогенным риском.

При хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным тромбогенным риском, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введения эноксапарина в дозе 2000 анти-Ха МЕ (0,2 мл) 1 раз в сутки. Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2:00 до начала операции.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким тромбогенным риском.

Операции на тазобедренном и коленном суставах.

Доза составляет 4000 анти-Ха (0,4 мл) и вводится 1 раз в сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции эноксапарина в дозе 4000 анти-Ха МЕ (полная доза) по 12:00 до начала операции или первой инъекции в дозе 2000 анти-Ха МЕ (половина дозы) по 2:00 до начала операции.

Другие ситуации.

При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленного типом хирургического вмешательства (особенно при онкологических операциях) и / или особенностями пациента (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, применяемой при ортопедических операциях с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставах.

Продолжительность лечения.

Применение НМГ вместе с соответствующей компрессионной терапией нежных конечностей следует продолжать до полного восстановления способности пациента к активному передвижению:

• в общей хирургии длительность применения НМГ не должна превышать 10 суток, за исключением случаев, когда у пациента существует специфический риск развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»);
• было доказано терапевтическую пользу профилактической терапии эноксапарином в дозе 4000 анти-Ха МЕ в сутки в течение 4-5 недель после операции на тазобедренном суставе
• если после рекомендуемого курса лечения у пациента сохраняется риск венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии. Однако клиническая польза длительного лечения НМГ или пероральными антикоагулянтами до сих пор не исследовалась.

Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа (обычно при ее продолжительности 4:00 или меньше).

Внутрисосудистый путь введения (в артериальную линию диализного контура).

У пациентов, которым проводят повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальных системе очистки крови обеспечивается введением эноксапарина в начальной дозе 100 анти-Ха МЕ / кг в артериальную линию диализного контура в начале сеанса.

Эту дозу вводимого в виде единовременной внутрисосудистой болюсной инъекции, можно применять только для сеансов гемодиализа продолжительностью 4:00 или меньше. В дальнейшем дозу можа корректировать с учетом значительной внутришньоиндивидуальнои и межиндивидуальной вариабельности.

Максимальная рекомендованная доза составляет 100 анти-Ха МЕ / кг.

Пациентам, находящимся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения (особенно при диализе в предоперационном и послеоперационном периоде) или активную кровотечение, сеансы диализа можно проводить, применяя эноксапарин в дозе 50 анти-Ха МЕ / кг (два введения в сосуд) или 75 анти -ха МЕ / кг (одно введение в сосуд).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен (ТГВ), который сопровождается тромбоэмболией легочной артерии или без нее, при отсутствии тяжелых клинических симптомов .

При подозрении на ТГВ следует провести соответствующее обследование для подтверждения диагноза.

Схема введения. Вводить две инъекции в сутки с интервалом в 12:00.

Дозировка . Доза для одной инъекции составляет 100 анти-Ха МЕ / кг. Дозировка НМГ для пациентов с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучалось. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у пациентов с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением.

Продолжительность лечения ТГВ. При л икуванни НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтное средствами, если она не противопоказана. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 суток, учитывая время, необходимое для достижения соответствующего терапевтического эффекта перорального антикоагулянта, исключая такие случаи, когда этот эффект трудно достичь (см. Раздел «Особенности применения»). Итак, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q .

Эноксапарин назначать в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг подкожно два раза в сутки через каждые 12:00 в сочетании с аспирином (рекомендуемая доза — 75-325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-8 суток до достижения стабилизации клинического состояния.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у пациентов, у которых планируется или не планируется проведение ПКВ .

После начальной болюсной инъекции эноксапарина в дозе 3000 анти-Ха МЕ вводить подкожно 100 анти-Ха МЕ / кг в течение следующих 15 минут, затем каждые 12:00 (для первых двух подкожных инъекций максимум 10000 анти-Ха МЕ). Первую дозу эноксапарина следует вводить за 15 минут до или через 30 минут после начала тромболитической терапии (фибриноспецифичнои или нет).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 суток или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 суток.

Сопутствующая терапия: прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать в дозе 75-325 мг в сутки в течение не менее 30 суток, если не показано другое.

Пациенты, которым проводится ПКВ:

если с момента последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8:00, дополнительное введение эноксапарина не требуется;
если с момента последнего подкожного введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8:00, необходимо ввести болюсно инъекцию эноксапарина в дозе 30 анти-Ха МЕ / кг. Для обеспечения точности объемов инъекции рекомендуется развести препарат до 300 МЕ / мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разбавленного в 10 мл) (см. Таблицу 1).

Таблица 1.

Объемы, необходимые для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для пациентов, которым проводится ПКВ

Пациентам в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную болюсной инъекции эноксапарина не вводить. Им следует вводить подкожно эноксапарин в дозе 75 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00 (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).

Дети. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ детям. Применение детям в возрасте до 3 лет противопоказано из-за содержания бензилового спирта. Таким пациентам следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных младенцев во время введения лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании).

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к геморрагических осложнений.

В случае кровотечения для лечения некоторых пациентов можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:

• эффективность протамина сульфата гораздо ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционированного гепарина;
• через побочные реакции (в частности анафилактический шок) следует тщательно взвесить соотношение риск / польза перед применением протамина сульфата. Нейтрализацию эноксапарина осуществлять с помощью медленного введения протамина (сульфата или гидрохлорида).

Необходимая доза протамина зависит:

• от введенной дозы гепарина (100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ НМГ), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8:00;
• от времени, прошедшего с момента введения гепарина:
• если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8:00 или в случае необходимости во второй дозе протамина, можно вводить инфузию 50 протигепаринових единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия
• если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12:00, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются пациентов с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха активность эноксапарина. Кроме того, нейтрализация может носить временный характер из-за особенности абсорбции НМГ, в результате чего может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2-4) для введения в течение 24 часов.

После попадания НМГ в желудок, даже в больших количествах, тяжелые осложнения маловероятны (таких случаев зарегистрировано не было) через незначительное желудочное и кишечное всасывание препарата.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщали в постмаркетинговый период, подробно описаны ниже.

По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Опыт применения в клинических исследованиях. Применение эноксапарина изучали среди более чем 15 000 пациентов в рамках клинических исследований.

Количество пациентов, показания и схемы дозирования подробно представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Кровотечения. В клинических исследованиях кровотечения были побочными реакциями, о которых сообщалось чаще (к ним относятся и серьезные кровотечения о которых сообщали в 4,2% пациентов хирургического профиля). Некоторые из этих случаев были летальными.

Геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях:

• если кровотечение вызвала значимую клиническую событие;
• если кровотечение сопровождалось снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г / дл или трансфузией 2 или более единиц препаратов крови
• ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивали как серьезные.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, кровотечение может возникать при наличии сопутствующих факторов риска, таких как:

• органические поражения со склонностью к кровотечению;
• инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 3.

* Например: гематома, экхимозы (не в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Таблица 4.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз.

* Количество тромбоцитов> 400 г / л.

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях, представленные ниже, независимо от показания к применению препарата, и классифицированы по категориям «Система-Орган-класс», по частоте возникновения и в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 5.

Риск повышается в случае несоблюдения рекомендаций по осуществлению инъекции или использования несоответствующего инъекционного материала.

Опыт применения в постмаркетинговом периоде.

Поскольку об этих реакции сообщали добровольно, их частота оценивается как «неизвестная» (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы. Кожные или системные аллергические эффекты (анафилактические или анафилактоидные реакции, в том числе шок), которые в отдельных случаях могут приводить к отмене препарата.

Со стороны нервной системы. Головная боль.

Со стороны сосудов. Геморрагические эпизоды, которые главным образом связаны с:

• сопутствующими факторами риска: органическими поражениями, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, и некоторыми комбинациями лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела
• несоблюдением терапевтических рекомендаций: продолжительности лечения и коррекции дозы с учетом массы тела пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрировано редких случаях возникновения спинальной гематомы после применения НМГ при спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии. Эти гематомы приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или постоянному параличу (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Существует два ее типа.

Тип I, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени тяжести (более 100000 / мм 3 ), появляются на ранних этапах (до 5 суток) и не требуют прекращения лечения.

Тип ИИ, то есть редкие случаи тяжелой иммуноаллергическая тромбоцитопении (ГИТ). Частота возникновения исследована недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»).

Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.

Геморрагическая анемия.

Есть данные о возникновении гиперэозинофилия, как изолированно, так и на фоне кожных реакций, которая исчезала после прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зарегистрированы случаи васкулита вследствие гиперчувствительности кожи. Были зарегистрированы случаи некроза кожи, преимущественно в месте инъекции. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и мучительных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Алопеция.

Со стороны печени и желчевыводящих путей . Сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата . Возможно развитие остеопороза при лечении в течение длительного времени.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата . После введения препарата возможно образование гематомы в месте введения препарата. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендаций по проведению инъекций и при использовании неподходящего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть узелки в месте инъекции, которые исчезают в течение нескольких дней. Их появление не требует прекращения лечения.

2 года.

Срок годности после вскрытия флакона — не более 28 дней.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Не замораживать.

№ 1 по 1 многодозовых флакона по 3 мл в картонной коробке.

По рецепту.