Леветирацетам-Тева 250 мг таблетки №30

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит леветирацетаму 250 мг

ядро: крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат

покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, бриллиантовый синий FCF (E 133), индиготин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

голубые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома с одной стороны, с тиснением «9» по одну сторону и тиснением «3» по другую сторону линии разлома; с другой стороны таблетки — тиснение «7285».

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические.

Активное вещество — леветирацетам — является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Было продемонстрировано, что леветирацетам влияет на внутришньонейрональни уровне Са 2+ путем частичного подавления тока через Са 2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca 2+ с интранейрональних депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболины. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетаму и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожным действием в моделях аудиогенных эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептической действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первинногенерализованих нападений у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальна реакция).

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубьектною изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейном всасыванию уровне препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому мониторить плазменные уровни леветирацетаму нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне / плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4:00 после приема орального раствора).

Всасывания. После перорального применения леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и имеет линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови предполагаемая зависимости от принятой дозы леветирацетаму, выраженной в мг / кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме (С mах ) достигается через 1,3 часа после перорального применения леветирацетаму в дозе 1000 мг при однократном применении составляет 31 мкг / мл, после повторного приема (2 раза в сутки) 43 мкг / мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном применении препарата. Фармакокинетика леветирацетаму у детей имеет линейный характер в пределах доз от 20 до 60 мг / кг / сут, С mах достигается через 0,5-1 час.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетаму и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (V d ) составляет примерно 0,5-0,7 л / кг.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Также были определены два второстепенных метаболиты. Один образующийся в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% от дозы), второй — в результате размыкания пиролидинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболита не наблюдалось.

Сообщалось, что леветирацетам и его основной метаболит подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro .

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгации этинилэстрадиола или на CYP1A1 / 2. В высоких концентрациях (680 мкг / мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных C max после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетаму с другими веществами или наоборот маловероятна.

Вывод. Период полувыведения (T 1/2 ) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1:00 и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл / мин / кг. 95% выводится почками. Почечный клиренс леветирацетаму и неактивного первичного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл / мин / кг.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с нарушением функции почек в этой категории людей. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетаму.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетаму не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетаму снижается более чем на 50% из сопутствующую почечную недостаточность. Период полувыведения у детей после однократного приема внутрь препарата в дозе 20 мг / кг массы тела составляет 5-6 часов. Общий клиренс леветирацетаму у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и напрямую зависит от массы тела.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет, у которых впервые диагностировано эпилепсией.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, больных эпилепсией;
• миоклонических судом у взрослых и детей старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсии;
• первинногенерализованих судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и детей старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или других производных пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Противоэпилептические препараты

Леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и эти протиепилептичи медицинские препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Как и у взрослых, нет никаких доказательств клинически значимых лекарственных взаимодействий препарата у детей, получающих до 60 мг / кг / сут леветирацетаму.

Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетаму на 20% выше у детей, принимающих ферментовмисни противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид

Есть данные, что пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс первичного метаболита леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела) эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не изменяются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не меняется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Еда и алкоголь

Степень всасывания леветирацетаму не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижается. Данные о взаимодействии леветирацетаму с алкоголем отсутствуют.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетаму и метотрексата может вызывать снижение клиренса метотрексата, что сопровождается повышением его концентрации в крови и соответственно усилением токсического эффекта. Поэтому при одновременном применении этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за уровнями метотрексата и леветирацетаму в крови.

Слабительные средства

Сообщалось о снижении эффективности леветирацетаму при одновременном применении осмотических слабительных средств. В зьвязку с этим слабительные средства следует применять по крайней мере за 1:00 до или 1:00 после приема леветирацетаму.

Следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (старше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетаму.

Острое повреждение почек

Применение леветирацетаму очень редко ассоциировалось с острым повреждением почек, которое развивалось в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев.

Нарушение функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.

Суицид

У пациентов, которых лечили противоэпилептическими препаратами (в частности леветирацетамом), наблюдались случаи суицида, попыток суицида, суицидальные мышление и поведение. Механизм этого риска неизвестен. Итак, пациентов нужно наблюдать относительно появления признаков депрессии и / или суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и тех, кто о них заботится) предупреждают о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков депрессии и / или суицидального мышления и поведения.

Гематологические показатели

Сообщалось о редких случаях снижение гематологических показателей (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения), которые были связаны с применением леветирацетаму и случались обычно в начале лечения. Пациентам, у которых наблюдается ощущение слабости, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови, рекомендуется делать общий анализ крови.

Имеющиеся данные не предполагают влияния леветирацетаму на рост и развитие детей. Однако, его отсроченный влияние на способность к обучению, умственные способности, эндокринную систему, половое развитие и детородный потенциал не известен.

При постмаркетинговых исследованиях не сообщалось о значимое повышение риска значительных пороков развития при применении леветирацетаму во время беременности. Хотя риск тератогенного влияния не может быть полностью исключен.

Терапия с применением нескольких противоэпилептических средств сопровождается более высоким риском появления пороков развития по сравнению с монотерапией, поэтому следует отдавать предпочтение монотерапии.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Снижение концентрации леветирацетаму наиболее выраженное в III триместре (до 60% исходной концентрации до беременности). Отмены противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плода.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Леветирацетам имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Из-за возможной индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами. Не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами если не проверялась индивидуальная реакция пациента на применение леветирацетаму.

Линия разлома на таблетках предназначена для разламывания с целью облегчения глотания таблетки, а не для разделения на одинаковые дозы.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет.

Монотерапии у взрослых и детей старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия для детей от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

В качестве дополнительной терапии применения препарата у детей в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг / кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг / кг дважды в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг / кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела менее 25 кг желательно начинать с раствора леветирацетаму для перорального применения.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляется по схеме, приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела> 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза назначается в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.

Прекращение терапии

При необходимости отмены леветирацетаму отличие следует осуществлять постепенно (например, для взрослых и детей с массой тела от 50 кг: дозу следует снижать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2 или 4 недели для детей от 6 лет и подростков с массой тела менее 50 кг: дозу следует снижать не менее чем на 10 мг / кг дважды в сутки каждые 2 недели).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в соответствии с состоянием функции почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл / мин.

УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле:

УК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем УК корректируется в соответствии с площади поверхности тела (ППТ):

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и детей с массой тела ≥50 кг

( 1 ) В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

( 2 ) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей младшего возраста и младенцев применяют следующую формулу (формула Шварца):

где ks = 0,55 у детей до 13 лет и девочек-подростков; ks = 0,7 у мальчиков-подростков.

Режим дозирования при почечной недостаточности для детей с массой тела <50 кг

( 1 ) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется применять насыщающих дозу 15 мг / кг.

( 2 ) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг / кг.

печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не в полной

мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина <60 мл / мин / 1,73 м 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Леветирацетам в форме таблеток рекомендован для применения детям в возрасте от 6 лет. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, предоставленные в разделе «Показания». Детям с массой тела <25 кг леветирацетам применяют в форме приема раствора.

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка или вызвать рвоту.

Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетаму и 74% первичного метаболита).

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетаму, как правило, похожий по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Сообщалось, что у детей от 1 месяца до 4 лет с парциальными судорожными припадками отмечались побочные эффекты, связанные с леветирацетамом: раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушения сна и агрессия.

Сообщалось, что применение леветирацетаму не имеет когнитивных и нейропсихологических последствий у детей от 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными припадками. Наблюдалось некоторое усиление агрессивного поведения. Однако те, кто принимал препарат в долгосрочных открытых исследованиях, не отмечала ухудшение в их поведенческих и эмоциональных функциях.

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, назофарингит.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз.

Нарушение обмена веществ и пищеварения анорексия (риск анорексии возрастает при одновременном применении топирамата с леветирацетамом), увеличение или потеря массы тела, гипонатриемия.

Со стороны психики: возбуждение , депрессия, эмоциональная нестабильность / изменения настроения, враждебность / агрессивность, бессонница, нервозность / раздражительность, расстройство личности, патологическое мышление, аномальное поведение, гнев, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, психические расстройства, самоубийство, попытки самоубийства и суицидальные мышления, панические атаки.

Со стороны нервной системы: сонливость, утомляемость, головная боль, амнезия, судороги, головокружение, гиперкинезия, тремор, летаргия, нарушение равновесия, нарушение внимания, ухудшение памяти, парестезии, хореоатетоза, дискинезия, нарушения координации / атаксия.

Со стороны органа зрения: диплопия, потеря четкости зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы: печеночная недостаточность, гепатиты, патологические результаты печеночных проб.

Со стороны кожи и ее производных: кожная сыпь, экзема, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, алопеция.

С стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, мышечная слабость, рабдомиолиз и повышенный уровень КФК крови *.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная реакция кожи, сопровождающееся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксии).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острое повреждение почек *.

Нарушение общего характера: астения / повышенная утомляемость.

Другие осложнения: часто — случайные травмы.

Риск анорексии выше при совместном применении леветирацетаму с топираматом.

Сообщалось о оборачиваемость алопеции после отмены леветирацетаму.

Сообщалось о панцитопению при наличии миелосупрессии.

Возможны аллергические реакции на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.

Сообщалось о случаях оборотной энцефалопатии после применения леветирацетаму, которые обычно наблюдались в начале применения препарата (от нескольких дней до нескольких месяцев). Проявления оборотной энцефалопатии исчезали после прекращения лечения.

* Распространенность данного явления более выражена среди японских пациентов, чем среди других групп пациентов.

3 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в коробке.

По рецепту.