действующее вещество: нинтеданиб;
1 капсула содержит 100 мг или 150 мг нинтеданибу (в виде езилату)
Вспомогательные вещества: триглицериды со средней, твердый жир, лецитин (соевый)
(Е 322);
оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)
чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), железа оксид черный (E 172).
Капсулы мягкие.
ОФЕВ, капсулы мягкие по 100 мг
Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы персикового цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировку «100».
Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.
ОФЕВ, капсулы мягкие по 150 мг
Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировку «150».
Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код ATХ L01X E31.
Фармакологические.
Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует рецепторы, в том числе рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-3 и VEGFR 1-3. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ) -связывающих участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов. Кроме того, нинтеданиб ингибирует киназы Flt-3 (Fms-образная белковая Тирозинкиназа), Lck (лимфоцит-специфическая белковая Тирозинкиназа), Lyn (белковая Тирозинкиназа lyn) и Src (протоонкогенна белковая Тирозинкиназа src).
Нинтеданиб подавляет активацию сигнальных каскадов FGFR и PDGFR, которая особенно важна для пролиферации, миграции и дифференциации легочных фибробластов / миофибробластов, характерных клеток в патогенезе идиопатического легочного фиброза. Потенциальное воздействие нинтеданибу на ингибирование VEGFR и антиангиогенная действие нинтеданибу в патогенезе идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) в настоящее время полностью не выяснена. В доклинических моделях заболевания легочный фиброз нинтеданиб проявлял протифиброзну и противовоспалительное действие. Нинтеданиб ингибирует пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов в миофибробласты в легких больных идиопатический легочный фиброз.
Клиническая эффективность нинтеданибу изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы ИИИ с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199.32) и INPULSIS-2 (1199,34)). Пациенты с исходным расчетным значением ФЖЕЛ <50% или диффузной способностью по монооксидом углерода (ДЗМВ, с поправкой на гемоглобин) <30%, рассчитанной на исходном уровне, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3: 2 в группу препарата ОФЕВ 150 мг группы плацебо с приемом препарата дважды в сутки в течение 52 недель.
Первичной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе относительно исходных значений, а также время до первого обострения ИЛФ.
Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ
Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ (в мл) продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших нинтеданиб по сравнению с теми, кто получал плацебо. Лечебный эффект был подобным в обоих исследованиях (см. Табл. 1).
Таблица 1. Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение
| исследование | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 и INPULSIS-2сводные данные | |||
| лечение | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки |
| Количество пациентов, данные которых были проанализированы | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Показатель 1 (SE) сокращение за 52 недели | 239,9 | 114,7 | 207,3 | 113,6 | 223,5 | 113,6 |
| (18,71) | (15,33) | (19,31) | (15,73) | (13,45) | (10,98) | |
| Сравнение с плацебо | ||||||
| разница 1 | 125,3 | 93,7 | 109,9 | |||
| 95% ДИ | (77,7, | (44,8, | (75,9, | |||
| 172,8) | 142,7) | 144.0) | ||||
| величина | <0,0001 | 0,0002 | <0,0001 |
| 1 Оценено на основе регрессионной модели со случайными коэффициентами.ДИ — доверительный интервал SE — вторичная точка эффективности |
Стабильность эффекта нинтеданибу с точки зрения снижения годового показателя сокращения ФЖЕЛ была подтверждена во всех анализах чувствительности предварительно предусмотренными переменными. Первичный анализ дает возможность предполагать, что у пациентов, данные которых отсутствуют, сокращение ФЖЕЛ после последнего зафиксированного значения аналогично показателям сокращения, зафиксированным в других пациентов той же группы лечения. В анализе чувствительности, который позволил предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, сокращение ФЖЕЛ после последнего зафиксированного значения аналогично показателям сокращения, зафиксированным во всех пациентов, принимавших плацебо, скорректированная разница в годовом показателе сокращения ФЖЕЛ между нинтеданибом и плацебо составила 113,9 мл / год (95% ДИ 69,2, 158,5) в исследовании INPULSIS-1 и 83,3 мл / год (95% ДИ 37,6, 129,0) в исследовании INPULSIS- 2.
Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались относительно других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе относительно исходных значений и анализов данных пациентов, ответивших на лечение, обеспечивая тем самым дополнительное обоснование эффекта нинтеданибу с точки зрения замедления прогрессирования заболевания. На рис. 1 продемонстрировано процесс изменения во времени относительно исходного значения в обеих группах лечения, основанный на общем анализе данных, полученных в ходе исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2.
| — · — — Плацебо — · — Нинтеданиб150 мг дважды в сутки |
| количество пациентовплацебоНинтеданиб 150 мг дважды в сутки |
Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ
В обоих исследованиях INPULSIS процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ, к категории которых были включены пациенты, у которых абсолютное расчетное сокращение ФЖЕЛ в% не превысило 5% (пороговое значение, что указывает на повышение риска смертности при ИЛФ), был значительно выше в группе нинтеданибу, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного порогового значения на уровне 10% (см. Табл. 2).
Таблица 2.
Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ на 52-й неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение
| исследование | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 и INPULSIS-2, сводные данные | |||
| лечение | плацебо | ОФЕВ,150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ,150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ,150 мгдважды в сутки |
| Количество пациентов, данные которых были проанализированы | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| 5% предельное значение | ||||||
| Количество (%) пациентов, отвечает виллы на лечение с точки зренияпоказателя ФЖЕЛ 1 | 78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) |
| По сравнению с плацебо | ||||||
| соотношение шансов | 1,85 | 1,79 | 1,84 | |||
| 95% ДИ | (1,28, 2,66) | (1,26, 2,55) | (1,43, 2,36) | |||
| величина 2 | 0,0010 | 0,0011 | <0,0001 | |||
| 10% предельное значение | ||||||
| Количество (%) пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателяФЖЕЛ 1 | 116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) |
| По сравнению с плацебо | ||||||
| соотношение шансов | 1,91 | 1,29 | 1,58 | |||
| 95% ДИ | (1,32, 2,79) | (0,89, 1,86) | (1,21, 2,05) | |||
| величина 2 | 0,0007 | 0,1833 | 0,0007 |
1 Пациенты, ответивших на лечение — это больные с абсолютным сокращением ФЖЕЛ не более чем на 5 или 10% от расчетного значения ФЖЕЛ в% в зависимости от предельного значения, с оценкой ФЖЕЛ на 52-й неделе.
2 На основе логистической регрессии.
Время до прогрессирования заболевания (абсолютное сокращение расчетного значения ФЖЕЛ в% на ≥ 10% или смерть)
В обоих исследованиях INPULSIS было отмечено клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо. В сводном анализе показатель соотношения рисков составил 0,60, указывая на 40% снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо.
Таблица 3. Процент пациентов с абсолютным сокращением расчетного значения ФЖЕЛ в% на ≥ 10% или смертью (явления) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение
| исследование | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 и INPULSIS-2,сводные данные | |||
| лечение | плацебо | ОФЕВ150 мг дважды в сутки | плацебо | ОФЕВ 150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ 150 мгдважды в сутки |
| Количество пациентов в группе риска | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Пациенты с явлениями, N (%) | 83 | 75 | 92 | 98 | 175 | 173 |
| (40,7) | (24,3) | (42,0) | (29,8) | (41,4) | (27,1) | |
| Сравнение с плацебо 1 | ||||||
| величина 2 | 0,0001 | 0,0054 | <0,0001 | |||
| Соотношение рисков 3 | 0,53 | 0,67 | 0,60 | |||
| 95% ДИ | (0,39, 0,72) | (0,51, 0,89) | (0,49, 0,74) |
| 1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней).2 На основе логарифмического рангового критерия.3 На основе регрессионной модели Кокса. |
Изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений
Общий балл SGRQ, согласно которому измеряется связана со здоровьем качество жизни (HRQoL), был проанализирован на 52-й неделе. В исследовании INPULSIS-2 пациенты, получавшие плацебо, продемонстрировали существенное увеличение общего балла SGRQ относительно исходных значений, по сравнению с пациентами, которые принимали нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки. Ухудшение показателя HRQoL было меньше в группе нинтеданибу; разница между двумя группами лечения была статистически значимой (-2,69; 95% ДИ: -4,95, -0,43; p = 0.0197).
В исследовании INPULSIS-1 увеличение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений было сопоставимым в группе нинтеданибу и группе плацебо (разница между группами лечения: 0,05; 95% ДИ: -2,50, 2,40; p = 0,9657). В сводном анализе исследований INPULSIS расчетная среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений была меньше в группе нинтеданибу (3,53), чем в группе плацебо (4,96), с разницей между группами лечения на уровне 1, 43 (95% ДИ: -3,09, 0,23; p = 0,0923). В общем, влияние нинтеданибу на связанную со здоровьем качество жизни, измеряется на основе общего балла SGRQ, незначительно и демонстрирует меньше ухудшение по сравнению с плацебо.
Время до первого обострения ИЛФ
В исследовании INPULSIS-2 риск первого обострения ИЛФ за 52-недельный период был существенно ниже у пациентов, получавших нинтеданиб по сравнению с теми, кто получал плацебо, а в исследовании INPULSIS-1 между группами лечения разницы не было. В сводном анализе исследований INPULSIS у пациентов, получавших нинтеданиб, наблюдался численно меньше риск первого обострения по сравнению с теми, кто принимал плацебо (см. Табл. 4).
Таблица 4. Процент пациентов с обострениями ИЛФ (явления) за период 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщенных исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение
| исследование | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 и INPULSIS-2,сводные данные | |||
| лечение | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки |
| Количество пациентов в группе риска | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Пациенты с явлениями, N (%) | 11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
| Сравнение с плацебо 1 | ||||||
| величина 2 | 0,6728 | 0,0050 | 0,0823 | |||
| соотношениерисков 3 рисков 3 | 1,15 | 0,38 | 0,64 | |||
| 95% ДИ | (0,54, 2,42) | (0,19, 0,77) | (0,39, 1,05) |
| 1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней).2 На основе логарифмического рангового критерия.3 На основе регрессионной модели Кокса. |
Все нежелательные явления, выраженные в форме обострений ИЛФ, о которых сообщал исследователь, проходили экспертную оценку в экспертном комитете, работающего в «слепом» режиме. Сенситивный анализ времени до первого подтвержденного или подозреваемого случае обострения ИЛФ, прошедший экспертную оценку, по предварительно предусмотренными сменными проводился в сводных данных. Процент пациентов, имели по крайней мере 1 случай обострения, прошел экспертную оценку, в течение 52 недель, был ниже в группе нинтеданибу (1,9% пациентов), чем в группе плацебо (5,7% пациентов). В анализе времени до наступления оцененного случае обострения с использованием сводных данных было выведено значение соотношения рисков (HR) на уровне 0,32 (95% ДИ 0,16, 0,65; p = 0,0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значимо ниже в группе нинтеданибу, чем в группе плацебо в любой момент времени.
анализ выживаемости
В сводном анализе данных выживаемости по существующим переменными в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданибу (5,5%), чем в группе плацебо (7,8%). В анализе времени до смерти было определено значение HR — 0,70 (95% ДИ 0,43, 1,12; p = 0,1399). Результаты всех конечных точек по параметру «выживаемость» (таких как смертность в процессе лечении и смертность от респираторных явлений) продемонстрировали убедительную численное разницу в пользу нинтеданибу.
Таблица 5. Смертность по всем причинам (явления) за период 52 недели в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение
| исследование | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 и INPULSIS-2,сводные данные | |||
| лечение | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки | плацебо | ОФЕВ150 мгдважды в сутки |
| Количество пациентов в группе риска | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Пациенты с явлениями, N (%) | 13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) | 33 (7,8) | 35 (5,5) |
| Сравнение с плацебо 1 | ||||||
| величина 2 | 0,2880 | 0,2995 | 0,1399 | |||
| Соотношение рисков 3 | 0,63 | 0,74 | 0,70 | |||
| 95% ДИ | (0,29, 1,36) | (0,40, 1,35) | (0,43, 1,12) |
| 1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней).2 На основе логарифмического рангового критерия.3 На основе регрессионной модели Кокса. |
Дополнительные данные в поддержку, полученные в рамках исследования II фазы (1199.30) препарата ОФЕВ в дозе 150 мг дважды в сутки
Дополнительные данные, свидетельствующие в пользу эффективности препарата, были получены в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ИИ с подбором доз с участием группы пациентов, принимавших нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки.
Показатель сокращения ФЖЕЛ в течение 52 недель, который был первичной конечной точкой исследования, был ниже в группе нинтеданибу (-0,060 л / год, N = 84), чем в группе плацебо
(-0,190 л / год, N = 83). Расчетная разница между группами лечения составила 0,131 л / год (95% ДИ 0,027, 0,235). Разница между группами лечения достигла номинальной клинической значимости (p = 0,0136).
Расчетная средняя изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений составила 5,46 для плацебо, что указывает на ухудшение связанной со здоровьем качества жизни, и -0,66 для нинтеданибу, что указывает на стабильную связанную со здоровьем качество жизни. Расчетная средняя изменение для нинтеданибу сравнению с плацебо составила -6,12 (95% ДИ: -10,57, -1,67; p = 0,0071).
Количество пациентов с обострениями ИЛФ за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданибу (2,3%, N = 86), чем в группе плацебо (13,8%, N = 87). Расчетное значение соотношения рисков нинтеданибу против плацебо составило 0,16 (95% ДИ 0,04, 0,71; p = 0,0054).
интервал QT
В рамках специального исследования с участием пациентов с почечно-клеточным раком были сделаны измерения интервала QT / комплекса QT; в результате этих измерений установлено, что разовая пероральная доза 200 мг нинтеданибу, а также многократные пероральные дозы 200 мг нинтеданибу с приемом в режиме два раза в сутки в течение 15 дней не удлинять интервал QT с корректировкой Фридериция.
ОФЕВ не исследовалась в педиатрической практике при ИЛФ.
абсорбция
Максимальная концентрация нинтеданибу в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0,5-8 часов). Биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% ДИ: 3,615-6,078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются вследствие действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нинтеданибу увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг один раз в сутки и 150-300 мг дважды в сутки). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.
Экспозиция нинтеданибу увеличивается после еды примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3-152,5%), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (t max ) — 2,00 часа , после еды — 3,98 часа).
Распределение нинтеданибу осуществляется путем двухфазной кинетики. После инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (V ss ) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0%).
Связывание нинтеданибу с белками плазмы in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвует в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь / плазма составляет 0,869.
Основной реакцией, участвует в метаболизме нинтеданибу, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданибу (BIBF 1202). В дальнейшем BIBF 1202 глюкуронизуеться ферментами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрасферазы (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.
Метаболизм нинтеданибу с участием изоферментов CYP происходит лишь в незначительной степени; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, который образуется при участии изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не подавляла и не стимулировали изоферменты CYP и в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.
вывод
Общий клиренс плазмы после инфузии является высоким (1390 мл / мин, gCV — 28,8%). Выведение с мочой неизмененного активного вещества в течение 48 часов после приема нинтеданибу внутренне составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV — 31,5%), а после введения — примерно 1,4% (gCV — 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл / мин (gCV — 32,6%). После приема внутрь [ 14 C] -нинтеданибу радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и оказывался в кале (93,4% дозы, gCV — 2,61%). Доля почечной экскреции в общем клиренсе низкая (0,649% дозы (gCV — 26,3%)). Вывод считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданибу в терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).
Линейность / нелинейность
Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданибу линейная относительно времени (то есть данные по применению разовой дозы могут быть экстраполированы на данные по многократного использования). Значение C max в результате накопления препарата после многократного применения превышает показатель C max разовой дозы в 1,04 раза, а значение AUC τ — в 1,38 раза. Минимальные окончательные концентрации нинтеданибу остаются стабильными в течение более одного года.
транспортировка
Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для получения информации о возможной взаимодействия нинтеданибу с этим транспортером. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб имеет слабую ингибувальних активность в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан относительно нинтеданибу как субстрата OCT-1.
Фармакокинетика в особых групп пациентов
Фармакокинетические свойства нинтеданибу были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и онкологическими заболеваниями. Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (N = 1191) и описательных исследований, в действие нинтеданибу не влияли такие факторы, как пол (с поправкой на массу тела), нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитано на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на действие нинтеданибу, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность экспозиции, эти несущественные влияния не считались клинически значимыми (см. Раздел «Особенности применения»).
Экспозиция нинтеданибу линейно увеличивается с возрастом. В 45-летних пациентов значение AUC τ, ssбыло ниже на 16%, а в 76-летних пациентов выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивался в ходе анализа, составлял 29-85 лет возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданибу примерно на 20-25% по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.
Аналогичные исследования у детей не проводились.
масса тела
Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданибу. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC τ, ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.
раса
Средняя экспозиция нинтеданибу выше на 33-50% у пациентов китайцев, тайваньцев и индусов и на 16% выше у японцев, а у корейцев — на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные о пациентов негроидной расы являются очень ограниченными; диапазон этих данных похож на таковой у пациентов европеоидной расы.
Нарушение функции печени
Фармакокинетические показатели нинтеданибу были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение АСТ, АЛТ и концентрации билирубина). У пациентов с начальным повышением уровней АСТ и АЛТ (до 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и концентрации билирубина (до 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалась тенденция к увеличению экспозиции нинтеданибу (по сравнению с пациентами с нормальными значениями АСТ, АЛТ и билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, что превышало верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, не дали возможность сделать окончательные выводы.
В специализированной фазе И исследования у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) экспозиция на основе C max и AUC была в 2,2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцев (90% ДИ 1,3 -3,7 для C max и 90% ДИ 1,2-3,8 для AUC соответственно). У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7,6 раза выше на основе C max (90% ДИ 4,4-13,2) и в 8, 7 раза выше на основе AUC (90% ДИ 5,7-13,1) соответственно. Исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.
Одновременная терапия с пирфенидоном
В небольшом исследовании с параллельными группами с участием японских пациентов с ИЛФ (13 пациентов получали нинтеданиб одновременно со стандартными дозами пирфенидону в рамках длительного лечения, 11 пациентов получали только нинтеданиб) экспозиция нинтеданибу уменьшилась до 68,3% на основе показателя AUC и до 59,2 % на основе показателя C max в результате одновременного применения нинтеданибу с пирфенидоном по сравнению с монотерапией нинтеданибом. Нинтеданиб не влиял на фармакокинетику пирфенидону (см. Раздел «Особенности применения»).
ОФЕВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых.
Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахиса или сои или к любой из вспомогательных веществ препарата.
P-гликопротеин (P-gp)
Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В специальном исследовании взаимодействия препаратов установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданибу, судя по величине AUC, в 1,61 раза, а по показателю C max в 1,83 раза. Специальное исследование взаимодействия препаратов показало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданибу, по показателю AUC на 50,3%, а по показателю C max на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданибу) . Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) в случае совместного применения с препаратом ОФЕВ могут увеличивать экспозицию нинтеданибу. У таких пациентов переносимость нинтеданибу нужно тщательно отслеживать. При возникновении побочных реакций может потребоваться приостановления терапии, снижение дозы или отмена лечения ОФЕВ (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданибу. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальной индуцирующих действием на систему P-gp.
Изофермент цитохрома (CYP)
Изоферменты CYP берут только незначительное участие в биотрансформации нинтеданибу. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 — свободный кислый метаболит нинтеданибу и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибувалы и не индуцировали изоферменты CYP (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанные на метаболизме CYP, считается небольшой.
Одновременное применение с другими препаратами
Возможность взаимодействия нинтеданибу с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея
В исследованиях INPULSIS (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта и отмечалась в 62,4% пациентов, получавших препарат ОФЕВ, по сравнению с 18,4% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести и отмечались в течение первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной снижения дозы нинтеданибу в 10,7% пациентов и прекращения терапии нинтеданибом в 4,4% пациентов в клинических исследованиях.
В течение послерегистрационного периода применения сообщали о серьезных случаях диареи, что приводит к обезвоживанию и электролитных нарушений. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить.
Тошнота и рвота
Тошнота и рвота были нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или умеренной степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения нинтеданибом в 2,0% пациентов. Рвота стало причиной прекращения лечения в 0,8% пациентов.
Если симптомы не исчезают, несмотря на надлежащее симптоматическую терапию (включая применение противорвотных средств), может потребоваться уменьшение дозы или приостановка лечения. Лечение можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). Если тяжелые симптомы не исчезают, препарат ОФЕВ следует отменить.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) степени безопасность и эффективность препарата ОФЕВ не изучали. Поэтому лечение таких пациентов препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. Разделы «Способ применения и дозы»). Учитывая усиленную действие лекарственного средства риск нежелательных реакций может увеличиваться у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) необходимо назначать лечение уменьшенной дозой ОФЕВ (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»)
Применение нинтеданибу было связано с повышением уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)). Повышение уровня трансаминаз было всего обратимым, этот показатель возвращался к исходным значениям после уменьшения дозы или отмены препарата. Применение нинтеданибу также было связано с повышением уровня билирубина и поражением печени, вызванным препаратом. Рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрации билирубина до начала терапии препаратом ОФЕВ, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.
Пациенты с малой массой тела (
Экспозиция нинтеданибу с возрастом пациента растет линейно, что также может привести к увеличению риска повышения уровня печеночных ферментов (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам с этими факторами риска рекомендован клинический мониторинг.
В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ОФЕВ и проводить тщательное наблюдение за пациентом. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечения ОФЕВ можно восстановить в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (см раздел «Способ применения и дозы »). Если повышение любых показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например, желтухой, лечения ОФЕВ следует окончательно прекратить. Нужно исследовать альтернативные причины повышения уровня печеночных ферментов.
кровотечения
Угнетение рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения. В исследованиях INPULSIS лекарственного средства ОФЕВ процент пациентов, у которых были отмечены нежелательные явления в виде кровотечений, был несколько выше в группе приема ОФЕВ (10,3%), чем в группе плацебо (7,8%). Легкие носовые кровотечения были наиболее частым нежелательным явлением среди случаев кровотечения. Тяжелые кровотечений отмечались редко и с практически одинаковой частотой в двух группах лечения (плацебо 1,4%; ОФЕВ: 1,3%).
В исследование INPULSIS не включали пациентов с известным риском развития кровотечений, в т.ч. пациентов с наследственной склонностью к кровотечениям или пациентов, получавших антикоагулянтную терапию в высоких дозах. В течение послерегистрационного периода сообщали о легких и тяжелых кровотечения, некоторые из которых были летальными (включая пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или другие лекарственные средства, которые могли вызвать кровотечение, так и пациентов без антикоагулянтной терапии). Итак, этой категории пациентов лечение препаратом ОФЕВ можно назначать только тогда, когда потенциальная польза терапии превышает потенциальный риск.
Случаи кровотечений в течение послерегистрационного периода связанные с кровотечениями со стороны органов пищеварительной, дыхательной и центральной нервной систем, но не ограничиваются только ими. Наибольшая частота кровотечений связана с пищеварительной системой.
артериальная тромбоэмболия
С клинических исследований INPULSIS исключали пациентов с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: в 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. Тогда как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сопоставимы в группах нинтеданибу и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданибу (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой миокардиальной ишемии.
венозная тромбоэмболия
В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших нинтеданиб. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданибу у пациентов возможно отмечаться повышение риска развития тромбоэмболических явлений.
Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
В исследованиях INPULSIS количество пациентов с перфорацией была очень низкой в обеих группах лечения: 0% в группе плацебо, 0,3% в группе приема лекарственного средства ОФЕВ (наблюдалась у двух пациентов). Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданибу у пациентов может повышаться риск развития перфораций ЖКТ. В течение послерегистрационного периода сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта, некоторые из которых были летальными. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которым ранее проводили абдоминальные хирургические вмешательства, которые имеют пептической язвой и Дивертикулярная болезнь в анамнезе или в случае сопутствующего применения кортикостероидов или НПВП. В связи с этим ОФЕВ можно применять только как минимум через 4 недели после абдоминальных хирургических вмешательств. В случае возникновения перфорации ЖКТ терапию препаратом ОФЕВ нужно прекращать.
артериальная гипертензия
Прием препарата ОФЕВ может повышать артериальное давление, поэтому следует периодически и по клиническим показаниям измерять артериальное давление.
Нарушение заживления ран
В исследованиях INPULSIS увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Учитывая механизм действия нинтеданибу, это вещество может негативно влиять на заживление ран. Специальных исследований, в которых изучалось бы влияние нинтеданибу на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечения ОФЕВ должно начинаться или возобновляться (если осуществлялась перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинической мысли об адекватности заживления раны.
Одновременная терапия с пирфенидоном
Одновременное назначение нинтеданибу с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. 24 пациента получали 150 мг нинтеданибу дважды в сутки (13 пациентов получали нинтеданиб одновременно со стандартными дозами пирфенидону в рамках длительного лечения, 11 пациентов получали только нинтеданиб). В связи с коротким периодом одновременного действия и малым количеством пациентов, какие выводы о преимуществах / риски комбинированного лечения с пирфенидоном не могут быть сделаны.
Влияние на интервал QT
Никаких признаков удлинение интервала QT при применении нинтеданибу в рамках программы клинических исследований не выявлено (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»). Поскольку известно, что некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы влияют на QT, следует с осторожностью назначать нинтеданиб пациентам, которые находятся в группе риска удлинения интервала QT.
аллергические реакции
Известно, что продукты лечебного питания с содержанием сои вызывают аллергические реакции, в том числе тяжелый анафилактический шок, у лиц с аллергией на сою. Пациенты с известной аллергией на арахисовый белок находятся в группе риска развития тяжелых реакций на препараты с содержанием сои. 1 капсула по 100 мг содержит лецитина соевого 1,2 мг 1 капсула по 150 мг содержит лецитина соевого — 1,8 мг.
Женщины репродуктивного возраста
Нинтеданиб может оказать негативное влияние на плод человека. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения ОФЕВ следует принять меры предосторожности во избежание беременности. Им нужно посоветовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЕВ. Поскольку действие нинтеданибу на метаболизм и эффективность гормональных контрацептивов не изучалось, методом выбора предохранения должен стать барьерный метод.
Специальных исследований по применению препарата ОФЕВ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность этого активного вещества. Поскольку нинтеданиб может иметь эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности.
Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ОФЕВ.
Если во время терапии препаратом ОФЕВ развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата. Также следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения ОФЕВ.
кормление грудью
Отсутствуют данные о выделении нинтеданибу и его метаболитов в грудное молоко. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданибу и его метаболитов (≤ 0,5% от величины дозы применялась). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения ОФЕВ кормления грудью следует прекратить.
В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов обнаружено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, при которых уровень системного действия препарата был сравним с уровнем, достигается при использовании максимальной рекомендованной дозы у человека (150 мг дважды в сутки), признаков нарушений фертильности у самок животных обнаружено не было.
ОФЕВ имеет незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время применения препарата ОФЕВ пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Лечение препаратом ОФЕВ следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.
дозы
Рекомендуемая доза составляет 150 мг дважды в сутки, примерно через каждые 12:00. Доза 100 мг дважды в сутки рекомендуется только тем пациентам, которые плохо переносят дозу 150 мг дважды в сутки.
Если любая доза была пропущена, то следует продолжить прием препарата в первоначально рекомендованной дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Максимальная суточная доза составляет 300 мг.
корректировка дозы
При развитии нежелательных реакций на препарат ОФЕВ (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») в дополнение к симптоматической терапии в случае необходимости рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, позволит восстановить терапию . Лечение препаратом ОФЕВ может быть восстановлено в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки). Если пациент не переносит дозу 100 мг дважды в сутки, препарат ОФЕВ следует прекратить.
В случае повышения уровня аспартат-аминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется прервать терапию препаратом ОФЕВ. Как только показатели вернутся к нормальному значению, лечения ОФЕВ можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть увеличена до полной дозы (150 мг дважды в сутки) (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции »).
Пациенты пожилого возраста ( ˃ 65 лет)
Не отмечено никаких общих различий с точки зрения безопасности и эффективности применения препарата пожилым пациентам. Корректировка дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациентам в возрасте от 75 лет может потребоваться снижение дозы для минимизации нежелательных явлений (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданибу (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью / калом (> 90%). Действие усиливается у пациентов с нарушением функции печени (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью, см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза ОФЕВ составляет 100 мг дважды в день примерно с 12 часовым интервалом. Для пациентов с легкой степенью тяжести нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) необходимо предусмотреть прерывания или прекращения лечения для контроля за побочными эффектами. У пациентов с нарушениями функции печени классов B и C по шкале Чайлд-Пью безопасность и эффективность нинтеданибу не изучали. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) степени препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Безопасность и эффективность применения препарата ОФЕВ детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.
ОФЕВ предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать с пищей, глотать целиком, запивая водой; их не нужно разжевывать или измельчать.
Препарат применяют в педиатрической практике.
симптомы
Зафиксированы случаи передозировки у двух пациентов, которые принимали участие в онкологической программе, при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Нежелательные явления, наблюдавшиеся были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданибу: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Оба пациента полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышение дозы пациентом до 600 мг в сутки в течение 21 дня. За период неправильного приема препарата было зафиксировано развитие нежелательного явления (назофарингит) легкой степени, которое прошло в этом периоде без фиксирования любых других нежелательных реакций.
лечение
Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.
Краткое описание профиля безопасности
Нинтеданиб изучался в клинических исследованиях с участием 1529 пациентов с ИЛФ. Представленные данные по безопасности основываются на двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы с участием 1061 пациента, в ходе которых сравнивалось лечение нинтеданибом в дозе 150 мг дважды в сутки и плацебо в течение 52 недель (INPULSIS-1 и INPULSIS-2).
Частыми ПР, связанными с применением нинтеданибу, были диарея, тошнота и рвота, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.
Для получения информации по лечению некоторых нежелательных явлений см. также раздел «Особенности применения».
Перечень побочных реакций (ПР)
В таблице 6 предоставлены побочные реакции по классам систем органов по MedDRA и по частоте возникновения.
В таблице 6 суммированная частота побочных реакций, о которых сообщалось в группе пациентов (638), принимавших нинтеданиб в рамках двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы продолжительностью 52 недели или в постмаркетинговых исследованиях.
Классификация частоты побочных реакций: очень часто ( > 1/10); часто ( > 1/100 до <1/10); редкие ( > 1/1 000 до <1/100); единичные ( > 1/10 000 до <1/1 000) редкие (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 6.
Резюме побочных реакций на лекарственное средство по категориям частоты
| Системно-органный класс | Очень часто (≥ 1/10) | частые(≥ 1/100 — <1/10) | редкие(≥ 1/1000 — <1/100) |
| Со стороны кровеносной и лимфатической системы | Тромбоцитопе-ния | ||
| Метаболические нарушения и нарушения питания | Снижение массы тела, снижение аппетита | дегидратация | |
| Со стороны сосудов | Кровотечения (см. Раздел «Особенности применения») | гипертензия | |
| Со стороны пищеварительной системы | Диарея, тошнота, боль в животе | рвота | панкреатит |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение уровня ферментов печени | Повышение уровня аланин-аминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартат-аминотрансферазы (АСТ), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) | Поражение печени, вызванное препаратом,гипербилируби-Немия, повышение уровня щелочной фосфатазы крови |
Описание отдельных побочных реакций
диарея
Диарея отмечалась в 62,4% пациентов, получавших нинтеданиб. В 3,3% пациентов, принимавших нинтеданиб, была зафиксирована тяжелая диарея. В более чем двух третей пациентов диарея отмечалась в течение первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной окончательного прекращения терапии в 4,4% пациентов; у других больных это нежелательное явление удалось преодолеть путем применения противодиарейной терапии, уменьшения дозы или приостановления лечения (см. раздел «Особенности применения»).
Повышение уровня ферментов печени
Повышение уровня ферментов печени (см. Раздел «Особенности применения») было зафиксировано в 13,6% пациентов, получавших терапию нинтеданибом. Повышение уровня ферментов печени было обратимым и не связанным с клинически выраженным заболеванием печени. Дополнительная информация о особых категорий пациентов, рекомендованных мероприятий и корректировки доз в случае диареи и повышение уровня ферментов печени приведена в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».
Сообщение о побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.
3 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° C, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.
По рецепту.
