Китруда (Keytruda) инструкция по применению
действующее вещество: pembrolizumab;
1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумабу;
1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумабу.
вспомогательные вещества L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
от прозрачного до слегка опалесцирующая, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Жидкость, практически свободная от видимых частиц, рН 5,2-5,8.
Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.
Код АТХ L01X C18.
Фармакологические.
Препарат Китруда является гуманизированным моноклональное антитело, что блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Связывания PD-1 лиганда (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, содержится в T-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активизация PD-1 лиганда происходит в некоторых опухолях и передача сигналов по этому пути может способствовать торможению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролизумаб является моноклональное антитело, связывающее PD-1 рецепторы и блокирует их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирования иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевое иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенних мышах блокировки активности PD-1 привело к уменьшению роста опухолей.
Фармакокинетику (ФК) пембролизумабу анализировали с использованием популяционного ФК-анализа по данным концентрации, собранными от 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг / кг 1 раз в 2 недели или от 2 до 10 мг / кг 1 раз в 3 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели.
Клиренс пембролизумабу (CV%) примерно на 23% ниже [среднее геометрическое, 195 мл / сут (40%)] при равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл / сут (37%)]; такое снижение клиренса со временем не рассматривается как клинически важное. Средний геометрический показатель (CV%) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20%), а конечный период полувыведения (t 1/2 ) составляет 22 дня (32%).
Равновесные концентрации пембролизумабу достигаются на 16 неделю при повторном применении каждые 3 недели, а системная кумуляции повышается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (C max ), минимальная концентрация (C min ) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови-время», по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумабу, повышаются пропорционально дозе при диапазоне от 2 до 10 мг / кг 1 раз в 3 недели.
Отдельные группы пациентов.
Не имеют клинически важного влияния на клиренс пембролизумабу следующие факторы: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса (89% представителей европеоидной расы), нарушение функции почек (СКФ ≥15 мл / мин / 1,73 м 2 ), нарушение функции печени средней степени тяжести (общий билирубин ≤ ВМН) и АСТ выше верхней границы нормы или общий билирубин в 1-1,5 раза выше верхней границы нормы и АСТ любого уровня), опухолевое нагрузки. Недостаточно информации для определения клинически значимых различий в клиренсе пембролизумабу у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Концентрации пембролизумабу при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг / кг 1 раз в 3 недели у детей (от 2 до 17 лет) сопоставимые с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.
Данные доклинических исследований.
Не проводились исследования по возможности канцерогенности или генотоксичности пембролизумабу.
Исследование влияния пембролизумабу на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, которые проводились на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.
В исследованиях на животных ингибирования сигнального пути PD-1 приводило к усилению ответы воспаления. У мышей, инфицированных туберкулезом, с нокаутированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с группой контроля, коррелирует с повышением бактериальной пролиферации и реакции воспаления у этих животных. У мышей с нокаутированным PD-1 также наблюдалось снижение показателя выживаемости при инфицировании вирусом лимфатического хориоменингита. Применение пембролизумабу шимпанзе с инфекцией естественного гепатита В в 2-х из 4-х животных привело к значимому повышению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, сохранялось в течение как минимум 1 месяца после отмены пембролизумабу.
меланома
▪ Препарат Китруда (пембролизумаб) показан для лечения пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой.
Немелкоклеточным раком легких
▪ Препарат Китруда в качестве монотерапии является препаратом первой линии для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), когда опухоль имеет высокую экспрессию клеток PD-L1 (TPS ≥50%) (TPS — tumor proportion score), что подтверждено валидированного тестом, при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
▪ Препарат Китруда в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ в случае, когда ≥1% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS ≥1%), что подтверждено валидированного тестом, в случае прогрессирования заболевания при / после химиотерапии препаратами платины. Для пациентов с EGFR или ALK геномными аберрациями, Китруда может назначаться после прогрессии на таргетной терапии в соответствии со стандартами терапии указанных аберраций.
▪ Препарат Китруда в сочетании с пеметрекседом и карбоплатин, показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМРЛ.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
▪ Препарат Китруда показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, прогрессирует при проведении или после проведения химиотерапии с препаратами платины.
Классическая лимфома Ходжкина
▪ Препарат Китруда показан для лечения взрослых и детей с устойчивой к лечению классической лимфомой Ходжкина или при возникновении рецидива после 3 или более линий терапии.
Уротелиальна карцинома
▪ Препарат Китруда показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, которым не показана химиотерапия с цисплатином.
▪ Препарат Китруда показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, у которых заболевание прогрессировало при проведении или после завершения химиотерапии с цисплатином, или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной химиотерапии с препаратом платины.
Рак с высокой микросателитный нестабильностью
▪Препарат Китруда показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельных или метастатическим раком при высокой микросателитный нестабильности (MSI-H) или дефиците механизмов репарации:
солидные опухоли, прогрессировали при предыдущем лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения или
колоректальный рак, прогрессировал после лечения фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом.
рак желудка
▪ Препарат Китруда показан для лечения пациентов с рецидивирующей местно прогрессирующей или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, когда опухоль экспрессирует PD-L1 (combined positive score (CPS) ≥1), что подтверждено валидированного тестом, а заболевание прогрессирует во время / после проведения двух или более курсов химиотерапии, включающих фторпиримидин или платину, и терапии, направленной на белок HER2 / neu.
Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любой вспомогательного вещества препарата (см. Раздел «Состав»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения с помощью катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидается.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом по причине потенциального влияния на фармакодинамическом активность и эффективность пембролизумабу. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумабу для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).
Оценка статуса PD-L1
PD-L статус опухоли важно оценивать с помощью валидированного и надежной методики с целью минимизации получения ошибочно отрицательных или ошибочно положительных результатов.
иммуноопосредованных пневмонит
Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованных пневмонита, в том числе летальных случаев. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует выполнить рентгенографию и назначить кортикостероиды (начальная доза — от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы) при пневмоните степени 2 или выше. Препарат Китруда следует временно отменить при пневмоните средней степени тяжести (степень 2) и окончательно отменить при тяжелой форме пневмонита (степень 3), форме, угрожающего жизни (степень 4), или при рецидиве пневмонита средней степени тяжести (степень 2).
Пневмонит наблюдался в 94 (3,4%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая пневмонит степени тяжести 1 (0,8%), 2 (1,3%), 3 (0,9%), 4 ( 0,3%) и 5 (0,1%). Средний период времени до появления пневмонита составил 3,3 месяца (диапазон — от 2 дней до 19,3 месяца), а средняя продолжительность — 1,5 месяца (диапазон — от 1 дня до 17,2+ месяца). 63 (67%) из 94 пациентов получали системные кортикостероиды, 50 из 63 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 8 дней (диапазон: от 1 дня до 10,1 месяца) с последующей постепенной отменой ГКС. Пневмонит возникал гораздо чаще у пациентов с предыдущим облучением грудной клетки (6,9%), чем у пациентов, не получавших радиотерапии (2,9%). Пневмонит привел к отмене препарата Китруда в 36 (1,3%) пациентов. Пневмонит вылечено в 55 (59%) из 94 пациентов.
иммуноопосредованных колит
Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованных колита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов колита. При колите степени 2 или выше следует назначить кортикостероиды (начальная доза — от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы). Препарат Китруда следует временно отменить при колите умеренного (степень 2) или тяжелой (степень 3) степени и окончательно отменить при форме колита, угрожающего жизни (степень 4).
Колит наблюдался у 48 (1,7%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая колит степени тяжести 2 (0,4%), 3 (1,1%) и 4 (<0,1%). Средний период времени до развития колита составил 3,5 месяца (диапазон — от 10 дней до 16,2 месяца), а средняя продолжительность — 1,3 месяца (диапазон — от 1 дня до 8,7+ месяца). 33 (69%) из 48 пациентов получали системные кортикостероиды, 27 из 33 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 7 дней (диапазон — от 1 дня до 5,3 месяца) с последующей постепенной отменой ГКС. Колит привел к отмене препарата Китруда у 15 (0,5%) пациентов. Колит вылечено в 41 (85%) из 48 пациентов.
иммуноопосредованных гепатит
Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованных гепатита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов гепатита. При подозрении на гепатит следует назначить кортикостероиды (начальная доза — от 0,5 до 1 мг / кг / сут при гепатите 2 степени, от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента при гепатите 3 степени или выше с последующим постоянным снижением дозы ) в зависимости от тяжести осложнения и повышение уровня ферментов печени следует временно прекратить применение или отменить препарат Китруда .
Гепатит наблюдался у 19 (0,7%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая гепатит степени тяжести 2 (0,1%), 3 (0,4%) и 4 (<0,1%). Средний период времени до появления гепатита составил 1,3 месяца (диапазон — от 8 дней до 21,4 месяца), а средняя продолжительность — 1,8 месяца (диапазон — от 8 дней до 20,9+ месяцев). 13 (68%) из 19 пациентов получали системные кортикостероиды, 12 из 13 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 5 дней (диапазон — от 1 дня до 26 дней) с последующей постепенной отменой ГКС. Гепатит привел к отмене препарата Китруда у 6 (0,2%) пациентов. Гепатит вылечено в 15 (79%) из 19 пациентов.
иммуноопосредованных эндокринопатии
гипофизит
Препарат Китруда может быть причиной развития гипофизит. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов гипофизит (включая гипофункцию гипофиза и недостаточность функции коры надпочечников). При клиническом показании следует назначить кортикостероиды или гормонозаместительной терапии. Следует временно прекратить применение препарата Китруда при гипофизит средней тяжести (2 степени) и временно прекратить или окончательно отменить препарат при тяжелой (степень 3) или угрожающей для жизни (степень 4) форме гипофизит.
Гипофизит наблюдался у 17 (0,6%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая гипофизит степени тяжести 2 (0,2%), 3 (0,3%), и 4 (<0,1%). Средний период времени до появления гипофизит составил 3,7 месяца (диапазон — от 1 дня до 11,9 месяца), а средняя продолжительность — 4,7 месяца (диапазон — от 8 дней до 12,7+ месяца). 16 (94%) из 17 пациентов получали системные кортикостероиды, 6 из 16 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов. Гипофизит привел к отмене препарата Китруда у 4 (0,1%) пациентов. Гипофизит вылечено в 7 (41%) из 17 пациентов.
Нарушение функции щитовидной железы
Препарат Китруда может быть причиной развития нарушений щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления изменений функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически в ходе лечения и когда показано по клинической оценке) и клинических признаков и симптомов нарушения функции щитовидной железы. Следует назначить заместительную гормонотерапию при гипотиреозе и провести лечение при гипертиреозе тионамиды и бета-блокаторами, если показано. Применение препарата Китруда следует временно или окончательно прекратить при тяжелой (степень 3) или угрожающей для жизни (степень 4) форме гипертиреоза.
Гипертиреоз наблюдался в 96 (3,4%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая гипертиреоз степени тяжести 2 (0,8%) и 3 (0,1%). Средний период времени до появления гипертиреоза составил 1,4 месяца (диапазон — от 1 дня до 21,9 месяца), а средняя продолжительность -2,1 месяца (диапазон — от 3 дней до 15,0+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене препарата Китруда в 2 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз вылечено в 71 (74%) из 96 пациентов.
Гипотиреоз наблюдался в 237 (8,5%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая гипотиреоз степени тяжести 2 (6,2%) и 3 (0,1%). Средний период времени до появления гипотиреоза составил 3,5 месяца (диапазон — от 1 дня до 18,9 месяца), а средняя продолжительность не установлена (диапазон — от 2 дней до 27,7+ месяца). Гипотиреоз привел к отмене препарата Китруда в 1 (<0,1%) пациента. Гипотиреоз вылечено в 48 (20%) из 237 пациентов.
Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше при плоскоклеточном раке головы и шеи: у 28 (15%) из 192 пациентов, получавших препарат Китруда , включая гипотиреоз степени тяжести 3 (0,5%). Из этих 28 пациентов у 15 не было гипотиреоза в анамнезе.
Тиреоидит наблюдался у 16 (0,6%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая тиреоидит степени тяжести 2 (0,3%). Средний период времени до появления гипертиреоза составил 1,2 месяца (диапазон — от 0,5 дня до 3,5 месяца).
Сахарный диабет 1 типа
Препарат Китруда может быть причиной развития сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, о чем сообщалось в 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов о появлении гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Следует назначить инсулин при диабете 1 типа, также применение препарата Китруда следует временно прекратить и назначить антигипергликемический средства пациентам с тяжелой формой гипергликемии.
Иммуноопосредованных нефрит и нарушение функции почек
Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованных нефрита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков нарушения функции почек. При нефрите степени 2 или выше следует назначить кортикостероиды (начальная доза — от 1 до 2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы). Препарат Китруда следует временно отменить при средней тяжести (степень 2) и окончательно отменить при тяжелой (степень 3) или такой, что угрожает жизни (степень 4) форме нефрита.
Нефрит наблюдался у 9 (0,3%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда , включая нефрит степени тяжести 2 (0,1%), 3 (0,1%) и 4 (<0,1%). Средний период времени до появления нефрита составил 5,1 месяца (диапазон — от 12 дней до 12,8 месяца), а средняя продолжительность — 3,3 месяца (диапазон — от 12 дней до 8,9+ месяца). 8 (89%) из 9 пациентов получали системные кортикостероиды, 7 из 8 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 15 дней (диапазон — от 3 дней до 4,0 месяца) с последующей постепенной отменой ГКС. Нефрит привел к отмене препарата Китруда в 3 (0,1%) пациентов. Нефрит вылечено в 5 (56%) из 9 пациентов.
Кожные реакции
Могут возникать иммуноопосредованных сыпь, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (ТЕN) (в том числе с летальным исходом), эксфолиативный дерматит и буллезный пемфигоид.
Пациенты должны находиться под наблюдением при подозрении на кожные реакции, а другие причины должны быть исключены. В зависимости от тяжести побочных реакций следует приостановить или окончательно прекратить применение препарата Китруда и кортикостероидов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
В случае симптомов SJS или TEN необходимо приостановить применение препарата Китруда и направить пациента на специализированную помощь для оценки его состояния и лечения. Если SJS или TEN подтверждается, следует окончательно прекратить применение препарата Китруда (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Другие иммуноопосредованных побочные реакции
Препарат Китруда может быть причиной развития клинически важных иммуноопосредованных побочных реакций. Такие иммуноопосредованных реакции могут возникать в любой системе органов. При подозрении на иммуноопосредованных реакцию следует обеспечить надлежащую оценку с целью подтверждения этиологии или исключения других причин. В зависимости от тяжести побочной реакции следует временно прекратить применение препарата Китруда и назначить кортикостероиды. При улучшении степени 1 или ниже следует постепенно снизить дозу ГКС (в течение как минимум 1 месяца). Учитывая ограниченные данные, полученные в клинических исследованиях с участием пациентов, у которых иммуноопосредованных реакция не контролировалась ГКС, можно рассмотреть вопрос о назначении другого системного препарата, подавляющего иммунную систему. Можно восстановить применения препарата Китруда , если имуноопосоредкована побочная реакция имеет степень 1 или ниже, после завершения постепенной отмены ГКС. Применение препарата Китруда следует окончательно отменить при иммуноопосредованных побочной реакции 3 степени, что возникает повторно, или при возникновении побочной реакции, угрожающей жизни.
Клинически значимые, иммуноопосредованных побочные реакции, возникающие менее чем у 1% (если не указано иное) с 2799 пациентов, получавших препарат Китруда : артрит (1,5%), увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, васкулит, панкреатит, гемолитическая анемия, саркоидоз и энцефалит. Также сообщалось о миелит и миокардит в ходе других клинических исследований при лечении классической лимфомы Ходжкина во время постмаркетингового применения.
Побочные реакции, связанные с трансплантацией органа
В пострегистрационных период сообщалось о полное отторжение трансплантированного органа у пациентов, получивших препарат Китруда . Лечение препаратом Китруда может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Китруда по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.
После лечения Китруда сообщалось о случаях острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе. Пациенты с реакцией «трансплантат против хозяина» после трансплантации органа могут иметь повышенный риск развития такой реакции после лечения Китруда . Следует проанализировать преимущества лечения Китруда и риски возможного развития реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Побочные реакции, связанные с проведением инфузии
Препарат Китруда может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксии, о чем сообщалось в 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая Рыгор, озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, сыпь, гипотензия, гипоксемию и лихорадку. При развитии тяжелых (степень 3) или угрожающих жизни (степень 4) побочных реакций, связанных с проведением инфузии, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Китруда .
Осложнения при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) крови после применения препарата Китруда
Наблюдались иммуноопосредованных осложнения, в том числе летальные случаи у пациентов, которым проводили аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения Китруда . С 23 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, которым проводили аллогенную ТГСК после лечения Китруда , у 6 (26%) пациентов была реакция «трансплантат против хозяина» (1 летальный случай) и у 2 (9%) пациентов возникло тяжелое тромбоз заболевания печени после кондиционирования пониженной интенсивности (1 летальный случай).
О случаях летального гипергострои реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенного ТГСК также сообщалось у пациентов с лимфомой, получавших блокирующие антитела рецепторов PD-1 перед проведением трансплантации. Такие осложнения могут возникать независимо от интервенционной терапии между блокадой PD-1 и аллогенной ТГСК. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов о появлении ранних признаков осложнений, связанных с трансплантацией, таких как гипергостра реакция «трансплантат против хозяина», тяжелая (степень 3 или 4) реакция «трансплантат против хозяина», фебрильный синдром, требует применения стероидных препаратов , тромбоз заболевания печени и другие иммуноопосредованных побочные реакции.
Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой, когда Китруда прилагается к талидомидный аналога и дексаметазона
В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавления Китруда в аналога талидомида плюс дексаметазон, применения, для которого указанные PD-1 или PD-L1 блокирующие антитела, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой с помощью PD-1 или PD-L1 блокирующих антител в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.
эмбриофетальной токсичность
Учитывая механизм действия, препарат Китруда может быть причиной отрицательного влияния на плод, если применяется беременным женщинам. В модели на животных была связь между сигнальными путями PD-1 / PD-L1 с сохранением беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Если такой препарат применяется в период беременности или если беременность наступает в период применения такого препарата, следует объяснить пациенту потенциальные риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные контрацептивные средства в период лечения Китруда и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.
Женщины репродуктивного возраста
Учитывая механизм действия, препарат Китруда может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные средства контрацепции во время курса лечения Китруда и как минимум в течение 4 месяцев после получения последней дозы пембролизумабу.
Учитывая механизм действия, препарат Китруда может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. В моделях на животных сигнальный путь PD-1 / PD-L1 был важным для сохранения беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. У человека иммуноглобулины IgG4 проникают через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумабу от матери к плоду, что развивается. Нет данных относительно риска эмбрио- фетальной токсичности у человека. Пациентке следует объяснить потенциальные риски для плода. В общей популяции США оценен исходный риск развития серьезных врожденных пороков и невынашивания беременности при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
кормление грудью
Неизвестно выводится препарат Китруда с грудным молоком у человека. Не проводились исследования по оценке влияния препарата Китруда на продуцирование грудного молока или его наличии в грудном молоке. Поскольку многие препараты выводится с грудным молоком, следует прекратить кормление грудью на период лечения и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.
Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумабу сообщалось о том.
Только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.
Отбор пациентов для лечения НМРЛ или рака желудка
Отбор пациентов с метастатическим НМРЛ или метастатическим раком желудка для применения препарата Китруда в качестве монотерапии базируется на наличии положительной PD-L1 экспрессии. Если в архивных образцах рака желудка не выявлено экспрессии PD-L1, следует оценить необходимость проведения биопсии опухоли для тестирования на PD-L1.
Рекомендуемая доза при меланоме
Рекомендуемая доза Китруда составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендуемая доза при НМРЛ
Рекомендуемая доза Китруда составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания.
При комбинированной химиотерапии, если она проводится в один день, препарат Китруда следует вводить перед химиотерапией.
Рекомендуемая доза при плоскоклеточном раке головы и шеи
Рекомендуемая доза Китруда составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при классической лимфоме Ходжкина
Рекомендуемая доза Китруда для взрослых составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза Китруда для детей составляет 2 мг / кг (до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при уротелиальний карциноме
Рекомендуемая доза Китруда составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при опухолях с высокой микросателитный нестабильностью
Рекомендуемая доза Китруда составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза Китруда для детей составляет 2 мг / кг (до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, проводимой в течение 30 минут 1 раз в 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или — в течение 24 месяцев при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза при раке желудка
Рекомендуемая доза Китруда составляет 200 мг в виде инфузии, проводимой в течение 30 минут, 1 раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.
модификация дозы
Временно прекратить применение препарата Китруда в случае:
- пневмонита 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
- колита 2 или 3 степени (см. раздел «Особенности применения»);
- эндокринопатии 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
- гематологической токсичности 4 степени у пациентов с классической лимфомой Ходжкина;
- нефрита 2 степени (см. раздел «Особенности применения»);
- 3 степени тяжелых кожных реакций или подтверждения синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN) (см. Раздел «Особенности применения»);
- повышение уровня АСТ или АЛТ более чем в 3-5 раз выше верхней границы нормы (верхняя граница нормы) или уровня общего билирубина в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы;
- побочной реакции тяжелой формы или 3 степени (см. раздел «Особенности применения»).
Возобновить применение препарата Китруда пациентам при ослаблении побочной реакции степени 0-1.
Окончательно отменить препарат Китруда при наличии хотя бы одного из следующих обстоятельств:
- побочное реакции, угрожающей жизни (за исключением ендокринопатий, контролируемых гормонозаместительной терапии, или гематологическая токсичность у пациентов с классической лимфомой Ходжкина)
- пневмонит 3 или 4 степени или рецидив пневмонита степени 2 (см. раздел «Особенности применения»);
- нефрит 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
- уровень АЛТ или АСТ более чем в 5 раз превышает ВМН или уровень общего билирубина превышает более чем в 3 раза верхней границы нормы;
- для пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с уровнями АЛТ или АСТ 2 степени, если АЛТ или АСТ повышается на 50% или более по сравнению с исходным показателем и продолжается в течение как минимум 1 недели;
- побочные реакции, связанные с проведением инфузии, 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»);
- 4 степень тяжелых кожных реакций или подтверждены SJS или TEN;
- невозможность снизить дозу ГКС до 10 мг или ниже (преднизон или эквивалент) в течение 12 недель
- стойка побочная реакция 2 или 3 степени (за исключением ендокринопатий, контролируемых гормонозаместительной терапии), не улучшается степени 0-1 в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда ;
- любая побочная реакция, связанная с лечением, тяжелой формы или 3 степени, что возникает повторно (см. раздел «Особенности применения»).
Препарат Китруда следует вводить инфузионно в течение 30 минут 1 раз в 3 недели. Препарат Китруда нельзя вводить струйно или болюсно.
Подготовка и введение препарата
НЕ встряхивать флакон.
Выдержать флакон с препаратом Китруда при комнатной температуре (не выше 25 ° C).
Перед разведением флакон с препаратом может находиться вне холодильника (при температуре не выше 25 ° C) до 24 часов.
Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие твердых частиц и изменение цвета. При наличии видимых частиц или в случае изменения цвета флакон с препаратом следует утилизировать.
Набрать необходимый объем до 4 мл (100 мг) Китруда и поместить в мешок (или флакон) для внутривенных инфузий, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), чтобы приготовить раствор с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг / мл. В каждом флаконе раствора на 0,25 мл больше (общий объем во флаконе — 4,25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл концентрата. Смешать слабый раствор осторожным вращением мешка (или флакона).
С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат следует использовать немедленно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность препарата Китруда была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать в 6:00 хранения при комнатной температуре (не выше 25 ° C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и / или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.
Вводить раствор для инфузий внутривенно в течение 30 минут, используя стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон, что встроенный или присоединен к инфузионной системы.
Не вводить одновременно с другими лекарственными средствами через один катетер.
Флакон с препаратом Китруда предназначен только для одноразового использования.
Весь неиспользованный препарат, остался во флаконе, или отходы, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Опыт применения препарата Китруда детям ограничен. В исследовании 40 детей (16 детей в возрасте от 2 до 12 лет и 24 подростка в возрасте от 12 до 18 лет) с прогрессирующей меланомой, лимфомой или PD-L1-положительной, рецидивирующей или рефрактерной солидной опухолью получали препарат Китруда в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели. Пациенты получили в среднем 3 дозы (диапазон 1-17 доз) препарата Китруда , а 34 пациента (85%) — 2 дозы или более. Концентрация пембролизумабу у детей была сопоставимой с таковой у взрослых при одинаковой схеме дозировка — 2 мг / кг 1 раз в 3 недели. Профиль безопасности у детей был аналогичен профилю у взрослых, токсичность развивалась чаще (разница ≥15%) у детей по сравнению со взрослыми в возрасте до 65 лет: усталость (45%), рвота (38%), боль в животе (28%), гипертрансаминаземия (28%) и гипонатриемия (18%) . Эффективность у детей с классической лимфомой Ходжкина или опухолью с высокой микросателитный нестабильностью экстраполируется согласно результатам исследований у взрослых.
Нет информации о передозировке препарата Китруда .
Поскольку клинические исследования проводились в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях невозможно напрямую сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата. Данные раздела «Особенности применения» включают информацию о экспозиции препарата Китруда с участием 2799 пациентов в 3 рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов с меланомой и 682 пациентов с НМРЛ, а также в исследовании KEYNOTE-001655 пациентов с меланомой и 550 пациентов с НМРЛ. Дополнительно, эти данные отражают экспозицию препарата Китруда в нерандомизированном, открытом, багатокогортному исследовании (KEYNOTE-012) с участием 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи и в двух нерандомизированных, открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) с участием 241 пациента с классической лимфомой Ходжкина. Во всех исследованиях препарат Китруда назначали в дозах 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 10 мг / кг 1 раз в 2 недели, 10 мг / кг 1 раз в 3 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели . 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше, 21% — в течение 12 месяцев и дольше.
Данные этого раздела получено в 5 рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-021, и KEYNOTE-045), в которых препарат Китруда применяли 912 пациентам с меланомой, 741 пациентам с НМРЛ и 542 пациентам с уротелиальною карциномой, и в 4 нерандомизированных, открытых исследованиях (KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-052 и KEYNOTE-059) препарат Китруда применяли 192 пациентам с плоскоклеточным раком головы и шеи, 210 пациентам с классической лимфомой Ходжкина, 370 пациентам с уротелиальною карциномой и 259 пациентам с раком желудка. В этих исследованиях препарат Китруда назначали в дозах 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели.
меланома
Меланома, при которой не проводилось лечение ипилимумабом
Безопасность применения препарата Китруда пациентам с нерезектабельных или метастатической меланомой, ранее не получавших лечения ипилимумабом и не более 1 курса системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 — это мультицентровые, открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) и получали препарат Китруда в дозе 10 мг / кг 1 раз в 2 недели (n = 278) или в дозе 10 мг / кг 1 раз в 3 недели (n = 277) до прогрессирования заболевания или развития невосприимчивой токсичности или получали ипилимумаб в дозе 3 мг / кг 1 раз в 3 недели до 4-х доз, если препарат не был отменен ранее по причине прогрессирования заболевания или развития невосприимчивой токсичности (n = 256). К исследованиям включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе активной инфекцией, требует лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда составила 5,6 месяца (диапазон — от 1 дня до 11,0 месяца) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51% и 46% пациентов получали препарат Китруда в дозе 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели, соответственно, в течение ≥6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечения более 1 года.
Характеристики пациентов: средний возраст — 62 года (от 18 до 89 лет), 60% — мужчины, 98% -представители европеоидной расы, в 32% — повышенный выходной уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), 65% — со стадией заболевания M1c, 9% — с метастазами в головной мозг в анамнезе, примерно 36% пациентов ранее получали системную терапию, включавшую ингибитор BRAF (15%), химиотерапию (13%) и иммунотерапию (6%).
В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был подобным при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, поэтому выводы безопасности представлены в объединенном анализе (n = 555) обеих групп применения препарата Китруда . Побочные реакции, которые приводили к окончательной отмены препарата Китруда , возникали у 9% пациентов. Побочными реакциями, которые приводили к окончательной отмены препарата Китруда в более 1 пациента, были: колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергическая реакция (0,4%), полинейропатия (0,4% ) и сердечная недостаточность (0,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в приеме препарата Китруда , наблюдались у 21% пациентов; частой реакцией (≥1%) была диарея (2,5%). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось (как минимум у 20% пациентов), были усталость и диарея. В таблице 1 и таблице 2 указана частота отдельных побочных реакций и изменений лабораторных показателей, наблюдавшихся у пациентов при применении препарата Китруда .
Таблица 1. Отдельные # побочные реакции, возникающие в ≥10% пациентов при применении препарата Китруда в исследовании KEYNOTE-006
|
Китруда 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели n = 555 |
Ипилимумаб n = 256 |
|||
| побочная реакция |
Все степени * (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Нарушение общего состояния и такие, которые связаны со способом применения препарата | ||||
| усталость | 28 | 0,9 | 28 | 3,1 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||||
| сыпь ** | 24 | 0,2 | 23 | 1,2 |
| витилиго *** | 13 | 0 | 2 | 0 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | ||||
| артралгия | 18 | 0,4 | 10 | 1,2 |
| Боль в спине | 12 | 0,9 | 7 | 0,8 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| кашель | 17 | 0 | 7 | 0,4 |
| одышка | 11 | 0,9 | 7 | 0,8 |
| Со стороны метаболизма и питания | ||||
| снижение аппетита | 16 | 0,5 | 14 | 0,8 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 14 | 0,2 | 14 | 0,8 |
# Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумабу.
* Степени по NCI CTCAE v4.0.
** Включая сыпь, кожная сыпь, фолликулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь, эксфолиативный сыпь.
*** Включает гипопигментация кожи.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие в ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда : диарея (26%), тошнота (21%) и зуд (17%).
Таблица 2. Отдельные # изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали в ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда в исследовании KEYNOTE-006
|
Китруда 10 мг / кг 1 раз в 2 или 3 недели |
Ипилимумаб |
|||
| Лабораторный тест * |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Биохимический анализ крови | ||||
| гипергликемия | 45 | 4,2 | 45 | 3,8 |
| гипертриглицеридемия | 43 | 2,6 | 31 | 1,1 |
| гипонатриемия | 28 | 4,6 | 26 | 7 |
| повышение АСТ | 27 | 2,6 | 25 | 2,5 |
| гиперхолестеринемия | 20 | 1,2 | 13 | 0 |
| гематология | ||||
| анемия | 35 | 3,8 | 33 | 4,0 |
| лимфопения | 33 | 7 | 25 | 6 |
# Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумабу.
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда (520-546 пациентов) и ипилимумаб (237-247 пациентов) гипертриглицеридемия: Китруда n = 429 и ипилимумаб n = 183; гиперхолестеринемия: Китруда n = 484 и ипилимумаб n = 205.
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся в ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда : усиление гипоальбуминемии (27% всех степеней; 2,4% степень 3-4), повышение уровня АЛТ (23% всех степеней; 3,1% степень 3-4) и повышение уровня щелочной фосфатазы (21% всех степеней; 2,0% степень 3-4).
Меланома с рефрактерностью к ипилимумабу
Безопасность применения препарата Китруда пациентам с нерезектабельных или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF оценивали в исследовании KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 — это мультицентровые, частично «слепое» (по дозой препарата Китруда ), рандомизированное (1: 1: 1) исследование с активным контролем с участием 528 пациентов, получавших препарат Китруда в дозе 2 мг / кг (n = 178) или 10 мг / кг (n = 179) 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 171), включающей дакарбазин (26%), темозоломид (25%), паклитаксел и карбоплатин (25%), паклитаксел (16%), карбоплатин (8%). По исследованию исключались пациенты с аутоиммунным заболеванием, тяжелой иммуноопосредованных токсичностью, связанной с применением ипилимумабу, определенной как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, что требует применения кортикостероидов (более 10 мг / сутки преднизона или эквивалентная доза) в течение более 12 недель с медицинскими состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе активной инфекцией, требует лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность действия препарата Китруда в дозе 2 мг / кг каждые 3 недели составила 3,7 месяца (диапазон — от 1 до 16,6 месяца), а в дозе 10 мг / кг каждые 3 недели — 4,8 месяца (диапазон — от 1 до 16,8 месяца). Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда в дозе 2 мг / кг в 36% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 месяцев и 4% пациентов, получавших препарат в течение ≥12 месяцев. В группе применения препарата Китруда в дозе 10 мг / кг 41% пациентов получали этот препарат в течение ≥6 месяцев и 6% пациентов — в течение ≥12 месяцев.
Характеристики пациентов: средний возраст — 62 года (от 15 до 89 лет), 61% — мужчины, 98% — представители европеоидной расы, в 41% — повышенный выходной уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), 83% — со стадией заболевания M1c, примерно 73 % пациентов ранее получали 2 или более курсы системной терапии по поводу прогрессирования заболевания или метастазов (100% получали ипилимумаб и 25% ингибитор BRAF), в 15% — в анамнезе метастазы в головной мозг.
В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 мг / кг и 10 мг / кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлен в объединенном анализе (n = 357) обеих групп применения препарата Китруда .
Побочные реакции, которые привели к окончательной отмены препарата Китруда , возникли у 12% пациентов. Частыми реакциями (≥1%) были ухудшения общего состояния здоровья (1%), астения (1%), одышка (1%), пневмонит (1%) и генерализованный отек (1%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению лечения, наблюдались у 14% пациентов; частыми (≥1%) были одышка (1%), диарея (1%) и макулопапулезная сыпь (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (сообщалось как минимум у 20% пациентов) были усталость, зуд, сыпь, запор, тошнота, диарея и снижение аппетита. В таблице 3 указана частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 10% пациентов при применении препарата Китруда .
Таблица 3. Отдельные # побочные реакции, возникающие в ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда в исследовании KEYNOTE-002
|
Китруда 2 мг / кг или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели n = 357 |
химиотерапия * n = 171 |
||||
| побочная реакция |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
|
| Нарушение общего состояния и такие что, связанные со способом применения препарата | |||||
| пирексия | 14 | 0,3 | 9 | 0,6 | |
| астения | 10 | 2,0 | 9 | 1,8 | |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | |||||
| зуд | 28 | 0 | 8 | 0 | |
| Сыпь ** * | 24 | 0,6 | 8 | 0 | |
| Со стороны ЖКТ | |||||
| запор | 22 | 0,3 | 20 | 2,3 | |
| диарея | 20 | 0,8 | 20 | 2,3 | |
| Боль в животе | 13 | 1,7 | 8 | 1,2 | |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | |||||
| кашель | 18 | 0 | 16 | 0 | |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | |||||
| Боль в суставах | 14 | 0,6 | 10 | 1,2 | |
# Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии.
* Химиотерапия: Дакарбазин, темозоломид, карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин.
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
*** Включает сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда : усталость (43%), тошнота (22%), снижение аппетита (20%), рвота (13%) и периферическая невропатия (1,7%).
Таблица 4. Отдельные # изменены лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали в ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда в исследовании KEYNOTE-002
|
Китруда 2 мг / кг или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели |
химиотерапия |
|||
| Лабораторный тест * |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Биохимический анализ крови | ||||
| гипергликемия | 49 | 6 | 44 | 6 |
| Гиперальбуминемия | 37 | 1,9 | 33 | 0,6 |
| гипонатриемия | 37 | 7 | 24 | 3,8 |
| гипертриглицеридемия | 33 | 0 | 32 | 0,9 |
| Повышение уровня щелочной фосфатазы | 26 | 3,1 | 18 | 1,9 |
| повышение АСТ | 24 | 2,2 | 16 | 0,6 |
| Снижение уровня бикарбонатов | 22 | 0,4 | 13 | 0 |
| гипокальциемия | 21 | 0,3 | 18 | 1,9 |
| повышение АЛТ | 21 | 1,8 | 16 | 0,6 |
# Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии.
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда (320-325 пациентов) и химиотерапия (154-161 пациентов) гипертриглицеридемия: Китруда n = 247 и химиотерапия n = 116; снижение уровня бикарбоната: Китруда n = 263 и ипилимумаб n = 123.
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся в ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда анемия (44% всех степеней, 10% степень 3-4), лимфопения (40% всех степеней, 9% степень 3-4).
НМРЛ
Пациенты, которые ранее получали лечение при НМРЛ
Безопасность применения препарата Китруда изучали в исследовании KEYNOTE-010 (мультицентровые, открытое, рандомизированное (1: 1: 1) исследования с открытым контролем) с участием пациентов с прогрессирующим НМРЛ, у которых подтвержден прогрессирования заболевания после химиотерапии с препаратом платины и, если положительная генетическая аберрация EGFR или ALK, пациенты получали соответствующую терапию при таких аберрациях. В общем 991 пациентов получали препарат Китруда в дозе 2 мг / кг (n = 339) или 10 мг / кг (n = 343) 1 раз в 3 недели или доцетаксел (n = 309) в дозе 75 мг / м 2 1 раз в 3 недели.
Пациенты с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив, или пациенты, которые получили более 30 Декабря облучения грудной клетки в течение последних 26 недель, не допускались к участию в исследовании.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели составила 3,5 месяца (диапазон — от 1 дня до 22,4 месяца) и в дозе 10 мг / кг 1 раз в 3 недели — 3,5 месяца (диапазон от 1 дня до 20,8 месяца).
Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда в дозе 2 мг / кг в 31% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 месяцев. В группе применения препарата Китруда в дозе 10 мг / кг 34% пациентов получали препарат в течение ≥6 месяцев.
Характеристики пациентов: средний возраст — 63 года (от 20 до 88 лет), 42% — в возрасте от 65 лет и старше, 61% — мужчины, 72% — представители европеоидной расы, 21% — монголоидной расы, 8% — с локально прогрессирующим заболеванием, 91% — с метастазами и 15% — с метастазами в головной мозг в анамнезе.
В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 мг / кг и 10 мг / кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n = 682). 8% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций. Частой реакцией, которая приводила к окончательной отмены препарата Китруда , был пневмонит (1,8%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Китруда , наблюдались у 23% пациентов; частыми (≥1%) побочными реакциями были: диарея (1%), усталость (1,3%), пневмония (1%), рост уровня ферментов печени (1,2%), ослабление аппетита (1,3%) и пневмонит (1%). В таблице 5 указано частоту побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 10% пациентов при применении препарата Китруда .
Таблица 5. Отдельные # побочные реакции, возникающие в ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда в исследовании KEYNOTE-010
|
Китруда 2 мг / кг или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели n = 682 |
доцетаксел 75 мг / м 2 1 раз в 3 недели n = 309 |
|||
| побочная реакция |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Со стороны метаболизма и питания | ||||
| снижение аппетита | 25 | 1,5 | 23 | 2,6 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| тошнота | 20 | 1,3 | 18 | 0,6 |
| запор | 15 | 0,6 | 12 | 0,6 |
| рвота | 13 | 0,9 | 10 | 0,6 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| одышка | 23 | 3,7 | 20 | 2,6 |
| кашель | 19 | 0,6 | 14 | 0 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | ||||
| артралгия | 11 | 1,0 | 9 | 0,3 |
| Боль в спине | 11 | 1,5 | 8 | 0,3 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||||
| сыпь *** | 17 | 0,4 | 8 | 0 |
| зуд | 11 | 0 | 3 | 0,3 |
# Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
*** Включает сыпь, кожная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зудящая сыпь.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда : усталость (25%), диарея (14%), астения (11%) и пирексия (11%).
Таблица 6. Отдельные # изменены лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали в ≥20% пациентов с НМРЛ при применении препарата Китруда в исследовании KEYNOTE-010
|
Китруда 2 мг / кг или 10 мг / кг 1 раз в 3 недели |
доцетаксел 75 мг / м 2 1 раз в 3 недели |
|||
| Лабораторный тест * |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Биохимический анализ крови | ||||
| гипонатриемия | 32 | 8 | 27 | 2,9 |
| Повышение уровня щелочной фосфатазы | 28 | 3,0 | 16 | 0,7 |
| повышение АСТ | 26 | 1,6 | 12 | 0,7 |
| повышение АЛТ | 22 | 2,7 | 9 | 0,4 |
# Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда (631-638 пациентов) и доцетаксел (274-277 пациентов).
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся в ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда гипергликемия (44% всех степеней; 4,1% степень 3-4), анемия (37% всех степеней; 3,8% степень 3 4), гипертриглицеридемия (36% всех степеней; 1,8% степень 3-4), лимфопения (35% всех степеней, 9% степень 3-4), гиперальбуминемия (34% всех степеней; 1,6 степень 3-4) и гиперхолестеринемия (20% всех степеней; 0,7% степень 3-4).
Несквамозний НМРЛ (без лечения в анамнезе) в комбинации с химиотерапией
Безопасность применения препарата Китруда в сочетании с пеметрекселом и карбоплатином изучали в рандомизированном (1: 1) открытом исследовании KEYNOTE-021Пациентам, ранее не получавших лечения при несквамозному НМРЛ, назначали препарат Китруда 200 мг с пеметрекседом и карбоплатин (n = 59), или пеметрексед и карбоплатин (n = 62). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовало системного лечения в течение 2 последних лет с медицинскими состояниями, требовали применения иммуносупрессоров; которые получили более 30 Декабря облучения грудной клетки в течение последних 26 недель не допускались к участию в исследовании.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда составляла 8 месяцев (диапазон — от 1 дня до 16 месяцев). 68% пациентов получали препарат Китруда в дозе 200 мг в течение ≥6 месяцев. Характеристики пациентов: средний возраст — 64 года (от 37 до 80 лет), 48% — в возрасте от 65 лет и старше, 39% — мужчины, 87% — представители европеоидной расы, 8% — монголоидной расы, 97% — с метастазами и 12% — с метастазами в головной мозг.
Побочные реакции, которые привели к отмене препарата Китруда , возникли у 10% пациентов. Частой реакцией, которая приводила к отмене препарата Китруда (≥2%), было острое заболевание почек (3,4%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Китруда , наблюдались у 39% пациентов; частыми (≥2%) побочными реакциями были: усталость (8%), снижение уровня нейтрофилов (8%), анемия (5%), одышка (3,4%) и пневмонит (3,4%). В таблице 7 указана частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 20% пациентов при применении препарата Китруда . Исследование KEYNOTE-021 не имело целью определения статистически значимой разницы в частоте побочных реакций при применении пембролизумабу + химиотерапия по сравнению с химиотерапией.
Таблица 7. Побочные реакции, возникавшие в ≥20% пациентов, получавших препарат Китруда в исследовании KEYNOTE-021
|
Китруда , пеметрексед, карбоплатин n = 59 |
Пеметрексед, карбоплатин n = 62 |
|||
| побочная реакция |
Все степени * (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Нарушение общего состояния и такие, которые связаны со способом применения препарата | ||||
| усталость | 71 | 3,4 | 50 | 0 |
| периферические отеки | 22 | 0 | 18 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| тошнота | 68 | 1,7 | 56 | 0 |
| запор | 51 | 0 | 37 | 1,6 |
| рвота | 39 | 1,7 | 27 | 0 |
| диарея | 37 | 1,7 | 23 | 1,6 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||||
| сыпь ** | 42 | 1,7 | 21 | 1,6 |
| зуд | 24 | 0 | 4,8 | 0 |
| алопеция | 20 | 0 | 3,2 | 0 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| одышка | 39 | 3,4 | 21 | 0 |
| кашель | 24 | 0 | 18 | 0 |
| Со стороны метаболизма и питания | ||||
| снижение аппетита | 31 | 0 | 23 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 31 | 0 | 16 | 1,6 |
| головокружение | 24 | 0 | 16 | 0 |
| дисгевзия | 20 | 0 | 11 | 0 |
| нарушения психики | ||||
| бессонница | 24 | 0 | 15 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция респираторного тракта | 20 | 0 | 3,2 | 0 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | ||||
| артралгия | 15 | 0 | 24 | 1,6 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0.
** Включая сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь.
Таблица 8. Изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали в ≥20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021
|
Китруда , пеметрексед, карбоплатин |
Пеметрексед, карбоплатин |
|||
| Лабораторный тест * |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Биохимический анализ крови | ||||
| гипергликемия | 74 | 9 | 61 | 5 |
| Уменьшение уровня лимфоцитов | 53 | 23 | 60 | 28 |
| повышение АСТ | 51 | 3,5 | 46 | 1,7 |
| гипертриглицеридемия | 50 | 0 | 43 | 0 |
| повышение АЛТ | 40 | 3,5 | 32 | 1,7 |
| Повышение уровня креатинина | 34 | 3,4 | 19 | 1,7 |
| гипонатриемия | 33 | 5 | 35 | 3,5 |
| Гиперальбуминемия | 32 | 0 | 31 | 0 |
| гипокальциемия | 30 | 5 | 19 | 1,7 |
| гипокалиемия | 29 | 5 | 22 | 1,7 |
| гипофосфатемия | 29 | 5 | 24 | 11 |
| Повышение уровня щелочной фосфатазы | 28 | 0 | 9 | 0 |
| гематология | ||||
| Снижение уровня гемоглобина | 83 | 17 | 84 | 19 |
| Снижение уровня нейтрофилов | 47 | 14 | 43 | 8 |
| Снижение уровня тромбоцитов | 24 | 9 | 36 | 10 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда , пеметрексед, карбоплатин (56-58 пациентов) и пеметрексед, карбоплатин (55-61 пациентов).
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
Для 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, которые принимали участие в исследовании KEYNOTE-012, средняя длительность применения препарата Китруда составила 3,3 месяца (диапазон — от 1 дня до 27,9 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или с медицинскими состояниями, требующих применения иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании KEYNOTE-012. Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон — от 20 до 84 лет), 35% — в возрасте от 65 лет и старше, 83% — мужчины, 77% — представители европеоидной расы, 15% — монголоидной расы, 5% — афроамериканцы. 61% пациентов получали 2 или более видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95% ранее получали лучевую. Выходной показатель ECOG PS составлял 0 (30%) или 1 (70%) и в 86% — M1 стадия заболевания.
Препарат Китруда отменено 17% пациентов по причине побочных реакций. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших препарат Китруда . Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали как минимум у 2% пациентов были: пневмония, одышка, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и респираторная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьезные побочные реакции, была аналогичной в группах дозировки (10 мг / кг 1 раз в 2 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели) это объединенные данные. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 20% пациентов) были усталость, снижение аппетита и одышка. Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, были, как правило, подобными реакций у пациентов с меланомой или НМРЛ. За исключением повышенной частоты отека лица (10% всех степеней; 2,1% степень 3-4) и появлением гипертиреоза или ухудшение состояния при гипотиреозе.
Классическая лимфома Ходжкина
В 210 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, которые принимали участие в исследовании KEYNOTE-087, средняя длительность применения препарата Китруда составила 8,4 месяца (диапазон — от 1 дня до 15,2 месяца). Препарат Китруда отменено 5% пациентов по причине побочных реакций и приостановлено 26% пациентов. У 15% пациентов возникали побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов. Частыми серьезными побочными реакциями (≥1%) были пневмония, пневмонит, пирексия, одышка, реакция «трансплантат против хозяина», герпес зостер. 2 пациента умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания (реакция отторжения трансплантата и септический шок). В таблице 9 указана частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 10% пациентов при применении препарата Китруда .
Таблица 9. Побочные реакции, возникавшие в ≥10% пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получавших препарат Китруда в исследовании KEYNOTE-087
|
Китруда , 200 мг 1 раз в 3 недели n = 210 |
||
| побочная реакция |
Все степени * (%) |
степень 3 (%) |
| Нарушение общего состояния и такие, которые связаны со способом применения препарата | ||
| усталость ** | 26 | 1,0 |
| пирексия | 24 | 1,0 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| кашель *** | 24 | 0,5 |
| одышка **** | 11 | 1,0 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | ||
| Боль в мышцах и костях ***** | 21 | 1,0 |
| артралгия | 10 | 0,5 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| диарея 1 | 20 | 1,4 |
| рвота | 15 | 0 |
| тошнота | 13 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| сыпь 2 | 20 | 0,5 |
| зуд | 11 | 0 |
| Со стороны эндокринной системы | ||
| гипотиреоз | 14 | 0,5 |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекции верхних отделов респираторного тракта | 13 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 11 | 0,5 |
| Периферическая нейропатия 3 | 10 | 0 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0.
** Включая том, астении.
*** Включает кашель, продуктивный кашель.
**** Включает одышка, одышка при нагрузке, свистящее дыхание.
***** Включает боль в спине, миалгия, боль в костях, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.
1 Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.
2 Включая сыпь, макулопапулезная сыпь, медикаментозный сыпь, экзему, экзему астеатозну, дерматит, дерматит акнеформний, контактный дерматит, эритематозная сыпь, макулярный сыпь, сыпь, зудящая сыпь, себорейный дерматит, псориазоподобная дерматит.
3 Включая периферическая невропатия, периферическую сенсорную невропатии, гипестезия, парестезии, дизестезии, полинейропатию.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие в менее чем 10% пациентов в исследовании KEYNOTE-087: реакции на проведение инфузии (9%), гипертиреоз (3%), пневмонит (3%), увеит (1%), миозит (1 %), миелит (0,5%), миокардит (0,5%).
Таблица 10. Отдельные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали в ≥15% пациентов с классической лимфомой Ходжкина при применении препарата Китруда в исследовании KEYNOTE-087
| Китруда , 200 мг 1 раз в 3 недели | ||
| Лабораторный тест * |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
| Биохимический анализ крови | ||
| гипертрансаминаземия *** | 34 | 2 |
| Повышение уровня щелочной фосфатазы | 17 | 0 |
| Повышение уровня креатинина | 15 | 0,5 |
| гематология | ||
| анемия | 30 | 6 |
| тромбоцитопения | 27 | 4 |
| нейтропения | 24 | 7 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда (208-209 пациентов).
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
*** Включает повышение уровня АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия наблюдалась в менее чем 15% пациентов, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087 (10% всех степеней, 2,4% степень 3-4).
Уротелиальна карцинома
Пациенты с уротелиальною карциномой, которым не показан цисплатин
Безопасность препарата Китруда изучали в исследовании KEYNOTE-052 (с одной группой) с участием 370 пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, которым показано лечение цисплатином. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Пациенты получали препарат Китруда в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели до тех пор, пока не развивалась неприемлема токсичность или прогрессирования заболевания (клинически или радиографическим). Средняя продолжительность применения препарата Китруда составила 2,8 месяца (диапазон — от 1 дня до 15,8 месяца). Наиболее частыми побочными реакциями (как минимум у 20% пациентов) были: усталость, скелетно-мышечная боль, снижение аппетита, запор, сыпь и диарея. Препарат Китруда отменено 11% пациентов по причине развития побочных реакций. 18 пациентов (5%) умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания. У 5 пациентов (1,4%), получавших лечение препаратом Китруда , развился сепсис, приведший к смерти, у 3 пациентов (0,8%) развилась пневмония, которая привела к смерти. Побочные реакции, которые привели к временному прекращению лечения Китруда , возникли у 22% пациентов; частыми (≥1%) реакциями были: повышение уровня ферментов печени, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, усталость, боль в суставах и пневмония. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов. Частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были: инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис. Иммуноопосредованных побочные реакции, требующие применения системных глюкокортикоидов, наблюдались у 8% пациентов; 8% пациентов принимали гормональные препараты по причине иммуноопосредованных побочных реакций; 5% пациентов нуждались как минимум одну дозу ≥ 40 мг стероидного препарата (пероральный преднизон или эквивалент).
В таблице 11 указано частоту побочных реакций, которые возникали как минимум у 10% пациентов при применении препарата Китруда .
Таблица 11. Побочные реакции, возникавшие в ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда в исследовании KEYNOTE-052
|
Китруда , 200 мг 1 раз в 3 недели n = 370 |
||
| побочная реакция |
Все степени * (%) |
степень 3-4 (%) |
| Все побочные реакции | 96 | 49 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| анемия | 17 | 7 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| запор | 21 | 1,1 |
| диарея 1 | 20 | 2,4 |
| тошнота | 18 | 1,1 |
| Боль в животе 2 | 18 | 2,7 |
| Повышение уровня функциональных проб печени 3 | 13 | 3,5 |
| рвота | 12 | 0 |
| Нарушение общего состояния и такие, которые связаны со способом применения препарата | ||
| усталость 4 | 38 | 6 |
| пирексия | 11 | 0,5 |
| Снижение массы тела | 10 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 19 | 9 |
| Со стороны метаболизма и питания | ||
| снижение аппетита | 22 | 1,6 |
| гипонатриемия | 10 | 4,1 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | ||
| Боль в мышцах и костях 5 | 24 | 4,9 |
| артралгия | 10 | 1,1 |
| Со стороны почек и мочевыводящей системы | ||
| Снижение уровня креатинина крови | 11 | 1,1 |
| гематурия | 13 | 3,0 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| кашель | 14 | 0 |
| одышка | 11 | 0,5 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| сыпь 6 | 21 | 0,5 |
| зуд | 19 | 0,3 |
| периферические отеки | 14 | 1,1 |
* Степени по NCI CTCAE v4.0.
1 Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации.
2 Включает боль в животе, боль в тазовой полости, боль в боку, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боли в мочевом пузыре, боли в печени, боли в надлобковой области, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота.
3 Включая аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемия, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение уровня в функциональных пробах
4 Включает в том, астении.
5 Включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальный боль.
6 Включает дерматит, буллезный дерматит, экзема, эритема, сыпь, макулярный сыпь, макуло- сыпь, зудящая сыпь, пустулярный сыпь, реакцию кожи, акнеформний дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, генерализованная сыпь.
Уротелиальна карцинома, при которой ранее проводилось лечение
Безопасность препарата Китруда изучали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальною карциномой, получавших химиотерапию с препаратом платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым, открытым, рандомизированное (1: 1), с активным контролем, проводившегося с участием 266 пациентов, получавших препарат Китруда в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 255 ), включавшую паклитаксел (n = 84), доцетаксел (n = 84) или винфлунин (n = 87). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующих применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Средняя продолжительность экспозиции составила 3,5 месяца (диапазон — от 1 дня до 20 месяца) у пациентов, получавших препарат Китруда , и 1,5 месяца (диапазон — от 1 дня до 14 месяца) у пациентов, получавших химиотерапию.
Препарат Китруда отменено 8% пациентов по причине развития побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к окончательной отмены препарата Китруда , был пневмонит (1,9%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Китруда , наблюдались у 20% пациентов; частыми (≥1%) побочными реакциями были: инфекция мочевыводящих путей (1,5%), диарея (1,5%) и колит (1,1%). Наиболее частыми побочными реакциями (как минимум у 20% пациентов) были: усталость, скелетно-мышечная боль, зуд, снижение аппетита, тошнота и сыпь. Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших препарат Китруда . Частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) у пациентов при лечении препаратом Китруда были: инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия, пневмонит.
В таблице 12 указано частоту побочных реакций, которые возникали как минимум у 10% пациентов при применении препарата Китруда .
В таблице 13 указано частоту патологии в лабораторных показателях, возникала как минимум у 20% пациентов при применении препарата Китруда .
Таблица 12. Побочные реакции, возникавшие в ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда в исследовании KEYNOTE-045
|
Китруда 200 мг 1 раз в 3 недели n = 266 |
химиотерапия * n = 255 |
|||
| побочная реакция |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
все степени (%) |
степень 3-4 (%) |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| тошнота | 21 | 1,1 | 29 | 1,6 |
| запор | 19 | 1,1 | 32 | 3,1 |
| диарея 1 | 18 | 2,3 | 19 | 1,6 |
| рвота | 15 | 0,4 | 13 | 0,4 |
| боль в животе | 13 | 1,1 | 13 | 2,7 |
| Нарушение общего состояния и такие, которые связаны со способом применения препарата | ||||
| усталость 2 | 38 | 4,5 | 56 | 11 |
| пирексия | 14 | 0,8 | 13 | 1,2 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 15 | 4,9 | 14 | 4,3 |
| Со стороны метаболизма и питания | ||||
| снижение аппетита | 21 | 3,8 | 21 | 1,2 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей | ||||
| Скелетно-мышечная боль 3 | 32 | 3,0 | 27 | 2,0 |
| Со стороны почек и мочевыводящей системы | ||||
| гематурия 4 | 12 | 2,3 | 8 | 1,6 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| кашель 5 | 15 | 0,4 | 9 | 0 |
| одышка 6 | 14 | 1,9 | 12 | 1,2 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||||
| зуд | 23 | 0 | 6 | 0,4 |
| сыпь 7 | 20 | 0,4 | 13 | 0,4 |
* Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел, винфлунин.
** Степени по NCI CTCAE v4.
1 Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.
2 Включая астении, усталость, потерю сознания.
3 Включая боль в спине, миалгия, боль в костях, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.
4 Включает наличие крови в моче, гематурия, хроматурия.
5 Включая кашель, продуктивный кашель.
6 Включает одышка, одышка при нагрузке, свистящее дыхание.
7 Включает макулопапулезная сыпь, сыпь в генитальной области, эритематозная сыпь, сыпь, пустулярный сыпь, эритема, медикаментозный сыпь, экзему, астеатозну экзему, контактный дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейный кератоз, лихеноидный кератоз.
Таблица 13. Изменения отдельных лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали в ≥20% пациентов с уротелиальною карциномой при применении препарата Китруда в исследовании KEYNOTE-045
|
Китруда 200 мг 1 раз в 3 недели |
химиотерапия |
|||
| Лабораторный тест * |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
Все степени ** (%) |
степень 3-4 (%) |
| Биохимический анализ крови | ||||
| Повышение уровня глюкозы | 52 | 8 | 60 | 7 |
| Снижение уровня гемоглобина | 52 | 13 | 68 | 18 |
| Снижение количества лимфоцитов | 45 | 15 | 53 | 25 |
| Снижение уровней альбумина | 43 | 1,7 | 50 | 3,8 |
| Снижение уровней натрия | 37 | 9 | 47 | 13 |
| Повышение уровня щелочной фосфатазы | 37 | 7 | 33 | 4,9 |
| Повышение уровня креатинина | 35 | 4,4 | 28 | 2,9 |
| Снижение уровня фосфатов | 29 | 8 | 34 | 14 |
| повышение АСТ | 28 | 4,1 | 20 | 2,5 |
| Повышение уровня калия | 28 | 0,8 | 27 | 6 |
| Снижение уровня кальция | 26 | 1,6 | 34 | 2,1 |
Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть выходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда (240-248 пациентов) и химиотерапия (238-24 пациентов) снижение уровня фосфатов: Китруда n = 232, химиотерапия n = 222.
** Степени по NCI CTCAE v4.0.
рак желудка
В 259 пациентов с раком желудка, зарегистрированных в исследовании KEYNOTE-059, средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда составила 2,1 месяца (диапазон — от 1 дня до 21,4 месяца). В исследование не допускались пациенты с аутоиммунными заболеваниями или с медицинскими состояниями, требующих применения иммуносупрессоров, или с клиническими проявлениями асцита. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком желудка, были аналогичными таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта
В клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода сообщалось о таких побочных реакциях: эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, ощущение сухости в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкого кишечника, изменение цвета волос, узловая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, тендосиновиит, гриппоподобными заболеваниями , Озноб, повышение уровня амилазы.
иммуногенность
Как и при применении всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Пембролизумаб в минимальных концентрациях влияет на результаты электрохемилюминесцентного иммуноанализа; поэтому анализ выполнялся у пациентов с концентрацией пембролизумабу ниже уровня переносимости в тесте на антитела к препарату. В клинических исследованиях у 27 (2,1%) из 1289 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг / кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг / кг 1 раз в 2-3 недели, был положительным тест на антитела к пембролизумабу, возникшие вследствие лечения; из них 6 (0,5%) пациентов имели нейтрализующие антитела против пембролизумабу. Не наблюдалось изменения фармакокинетики или повышение частоты реакций при проведении инфузии в случае развития связующих антител к пембролизумабу.
Выявление образование антител очень зависело от чувствительности и специфичности анализа. Дополнительно, на частоту положительного результата по антител (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию теста, забор образцов, время забора образцов, препараты, применяемые одновременно, и основное заболевание. По этим причинам может быть дезинформативним сравнения уровней антител к препарату Китруда с уровнем антител к другим препаратам.
Отчетность по побочных реакций
Отчетность по предполагаемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».
неоткрытый флакон
2 года.
После приготовления раствора для инфузий
С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат следует использовать немедленно и однократно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность при использовании препарата Китруда была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать в 6:00 хранения при комнатной температуре (не выше 25 ° C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и / или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.
Не использовать после даты, указанной на упаковке.
Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
По 4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе объемом 10 мл с бесцветного стекла типа I, содержащий 100 мг пембролизумабу.
По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.
По рецепту.
