Ибранс 100 мг N21 капсулы

Палбоциклиб является высокоселективным, оборотным ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4 / 6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Угнетением CDK4 / 6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Тестирование палбоциклибу на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклибу. Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. Раздел «Фармакологические»). Механистический анализ показал, что комбинация палбоциклибу и антиэстрогенов приводит к повышению реактивации Rb угнетением фосфорилирования Rb, что, в свою очередь, приводит к снижению сигналювання E2F и к увеличению задержки роста. In vivo исследования на модели ксенотрансплантата ER-положительного рака молочной железы (HBCx-34) показали, что одновременное применение палбоциклибу и летрозола дополнительно усиливает торможение фосфорилирования Rb, нисходящего сигналювання и роста опухоли в зависимости от дозы. Продолжается изучение значения экспрессии Rb для активности палбоциклибу на свежих образцах опухолей.

электрофизиология сердца

Влияние палбоциклибу на интервал QT, корректируемый в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием изменений электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, по сравнению с начальными значениями и фармакокинетических данных, полученных в 77 пациентов с раком молочной железы. Верхний предел одностороннего 95% ДИ для увеличения QTc по сравнению с исходным уровнем во всех временных точках при равновесных концентрациях в случае применения рекомендуемой дозы 125 мг (режим 3/1) была менее 8 мс. Поэтому в рекомендуемой дозе не было выявлено каких-либо значимого влияния палбоциклибу на интервал QT.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом

Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В целом 666 женщин в период после менопаузы были рандомизированы 2: 1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральный по сравнению с невисцелярним), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео) адъювантной терапии к рецидиву заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo> 12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео) адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины],

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестная изменение лечения в группах не разрешалась.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическими и прогностическими характеристиками в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональной терапию в составе (нео) адъювантной лечение в диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео) адъювантной лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в начальном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцерального заболевания.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

Исследование достигло своей основной цели — установления улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составило 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклибу и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного лог-рангового критерия. Медиана ВБП у пациентов группы применения палбоциклибу и летрозола составляла 24,8 месяца (95% ДИ: 22,1, НО) и 14,5 месяца (95% ДИ: 12,9, 17,1) у пациентов группы применения плацебо и летрозола .

Было проведено серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальными характеристиками. Эффект был наглядным у пациентов с висцеральными метастазами (соотношение рисков (СР) 0,67 [95% ДИ: 0,50; 0,89], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,2 месяца по сравнению с 12,9 месяца) у пациентов без висцеральных метастаз (ср 0,48 [95% ДИ: 0,34; 0,67], мВБП не была достигнута [ВС] против 16,8 месяца) и у пациентов только с костной заболеванием (ср 0,36 [ 95% ДИ: 0,22; 0,59], мВБП ВС против 11 2 месяца) или без костного заболевания (ср 0,65 [95% ДИ: 0,51; 0,84], мВБП 22,2 месяца против 14,5 месяца). Кроме того, наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе применения палбоциклибу и летрозола в 512 пациентов, чьи опухоли дали положительный результат относительно экспрессии белка Rb при иммуногистохимии (ИГХ) (ср 0,531 [95% ДИ: 0,42; 0,68] , мВБП 24,2 месяца против 13,7 месяца). Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола не было статистически значимым в 51 пациента с отрицательным результатом опухоли относительно экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ИГХ (ср 0,675 [95% ДИ: 0,31; 1,48], мВБП ВС против 18,5 месяца). наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе применения палбоциклибу и летрозола в 512 пациентов, чьи опухоли дали положительный результат относительно экспрессии белка Rb при иммуногистохимии (ИГХ) (ср 0,531 [95% ДИ: 0,42; 0,68], мВБП 24 2 месяца против 13,7 месяца). Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола не было статистически значимым в 51 пациента с отрицательным результатом опухоли относительно экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ИГХ (ср 0,675 [95% ДИ: 0,31; 1,48], мВБП ВС против 18,5 месяца). наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе применения палбоциклибу и летрозола в 512 пациентов, чьи опухоли дали положительный результат относительно экспрессии белка Rb при иммуногистохимии (ИГХ) (ср 0,531 [95% ДИ: 0,42; 0,68], мВБП 24 2 месяца против 13,7 месяца). Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола не было статистически значимым в 51 пациента с отрицательным результатом опухоли относительно экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ИГХ (ср 0,675 [95% ДИ: 0,31; 1,48], мВБП ВС против 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первого ответа опухоли), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показано в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности при висцеральном и невисцеральному заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

	висцеральное заболевания	Невисцеральне заболевания
	Збранс + летрозол (N = 214)	Плацебо + летрозол (N=110)	Збранс + летрозол (N = 230)	Плацебо + летрозол (N=112)
ОВ * [% (95% ДИ)]	55,1 (48,2; 61,9)	40,0 (30,8; 49,8)	30,0 (24,2; 36,4)	29,5 (21,2; 38,8)
ЧТС * медиана [месяцев (диапазон)]	4,3 (2,0; 19,5)	5,3 (2,6; 16,6)	2,9 (2,1; 19,4)	5,4 (2,6; 22,2)

* Результаты ответа на основании подтвержденных ответов.

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОВ — объективный ответ; ЧТС — время до первого ответа опухоли.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в сочетании с Фулвестрант

Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с Фулвестрант по сравнению с применением Фулвестрант и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, в которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео) адъювантной терапии или при метастазах.

В общем 521 женщину в период пре- / пери и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной терапии, или в течение 1 месяца или по завершении предварительной гормональной терапии распространенного заболевания были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклибу и фулвестрант или плацебо и фулвестрант. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительностью к предыдущей терапии, статусом менопаузы на момент включения в исследование (в период пре / пери или постменопаузы) и наличием метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре / перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим / метастатическим, симптоматическим,

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестная изменение лечения в группах не разрешалась.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическими и прогностическими характеристиками в группы палбоциклибу и Фулвестрант и группу плацебо и Фулвестрант. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациентов были в периоде пре / перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0,

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимого центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, клинический ответ, общую выживаемость, безопасность и время к ухудшению симптомов при конечной точкой интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки — длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробную информацию об эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты по эффективности — исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)

	Обновленный анализ (дата окончания сбора данных — 23 октября 2015 года)
	Ибранс + фулвестрант (N = 347)	Плацебо + фулвестрант (N=174)
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Количество случаев (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Медиана [месяцев (95% ДИ)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Отношение рисков (95% ДИ) и р-значения	0,497 (0,398; 0,620), р <0,000001
Вторичные конечные точки эффективности *
Объективный ответ [% (95% ДИ)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
Объективный ответ (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [% (95% ДИ)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
Продолжительность ответа (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [месяцев (95% ДИ)]	10,4 (8,3; НО)	9,0 (5,6; НО)
Частота клинического ответа [% (95% ДИ)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

* Конечные точки ответы на основании подтвержденной ответа.

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НО — не поддается оценке;

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и Фулвестрант наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показаниям стратификации и начальными характеристиками. Эффект был показательным среди женщин в пре / перименопаузе (ср 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ср 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66] ), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (ср 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (ср 0,48 [95% ДИ: 0,33 ; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предшествующей терапии при наличии метастазов, при 0 (ср 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 64]), 2 (СР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ср 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧТС),

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральному заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

	висцеральное заболевания	Невисцеральне заболевания
	Ибранс + фулвестрант (N = 206)	Плацебо + фулвестрант (N=105)	Ибранс + фулвестрант (N = 141)	Плацебо + фулвестрант (N=69)
ОВ * [% (95% ДИ)]	28,0 (21,7; 34,3)	6,7 (2,7; 13,3)	11,3 (6,6; 17,8)	11,6 (5,1; 21,6)
ЧТС * медиана [месяцев (диапазон)]	3,8 (3,5; 14,0)	3,6 (3,5; 7,4)	3,7 (1,9; 5,7)	3,6 (3,4; 3,7)

* Результаты ответа на основании подтвержденной ответа.

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОВ = объективный ответ; ЧТС — время до первого ответа опухоли

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведения общую оценку качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общем 335 пациентов из группы применения палбоциклибу и Фулвестрант и 166 пациентов из группы монотерапии Фулвестрант ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время к ухудшению был заранее установлен как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличение ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклибу в схему лечения Фулвестрант значительно задерживая время к ухудшению симптомов боли по сравнению с применением плацебо и Фулвестрант (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ]; p <0,001).

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. Информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику палбоциклибу оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклибу обычно достигается через 6-12 часов после приема внутрь. Средняя биодоступность палбоциклибу после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

влияние пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклибу при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклибу в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимых изменений экспозиции палбоциклибу в остальных пациентов. 

По сравнению с применением палбоциклибу утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклибу увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13% и 24% , если еду с умеренным содержанием жира принимали за 1:00 до и через 2:00 после применения дозы палбоциклибу. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектных и внутришньосубьектну вариабельность экспозиции палбоциклибу. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Связывание палбоциклибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~ 85% независимо от концентрации препарата. In vitro поглощения палбоциклибу в гепатоцитах человека происходит главным образом с помощью пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После приема однократного применения [14C] палбоциклибу в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклибу были окисления и сульфирования, а вспомогательными путями — ацилирование и глюкуронирования. Палбоциклиб в плазме был основной циркулирующей веществом, высвободилась из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклибу, на него приходилось 25,8% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) показали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклибу.

вывод

Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL / F) палбоциклибу составило 63 л / ч, и среднее геометрическое периода полувыведения крови составляло 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. В 6 здоровых добровольцев мужского пола, получили единовременную перорально дозу [14C] палбоциклибу, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы были выведены в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы — с мочой. Выведение неизмененного палбоциклибу с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценивания, проводимого in vitro, продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OATP1B3 и транспортных белков жвачных солей ( BSEP) в клинически значимых концентрациях.

особые популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влияла на экспозицию палбоциклибу, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклибу.

дети

Фармакокинетика палбоциклибу у пациентов ≤ 18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

По результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов, из которых у 40 пациентов был легкая степень нарушения функции печени (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и АСТ> верхней границы нормы или общий билирубин> 1,0 до 1,5 верхней границы нормы и любые -Какой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияет на экспозицию палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовались у пациентов с умеренным или тяжелым степенью нарушения функции печени (общий билирубин> 1,5 верхней границы нормы и любой АСТ).

Нарушение функции почек

По результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов, из которых у 73 пациентов был легкая степень нарушения функции почек (60 мл / мин ≤ клиренс креатинина <90 мл / мин) и у 29 пациентов был умеренная степень нарушения функции почек (30 мл / мин ≤ клиренс креатинина <60 мл / мин), легкий и умеренная степень нарушения функции почек не влияет на экспозицию палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовались у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Этническая принадлежность

Тогда как средние геометрические значения AUCinf и Cmax палбоциклибу были на 30% и 35% выше у здоровых добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазийського происхождения, средние геометрические значения в равновесном состоянии Ctrough были похожи у японцев, других представителей монголоидной расы и пациентов неазийського происхождения с распространенным раком молочной железы в исследовании PALOMA-3. Кроме того, профиль безопасности палбоциклибу в японских пациентов был схожим с таковым у пациентов других национальностей после введения палбоциклибу 125 мг один раз в сутки в соответствии с графиком 3/1. Корректировка дозы для японских пациентов не требуется.

Клинические характеристики

показания

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), негативного по рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы

• в комбинации с ингибитором ароматазы;
• в комбинации с Фулвестрант у женщин, предварительно получали эндокринную терапию (см. раздел «Фармакологические»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в сочетании с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, содержащих зверобой (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).Особые меры безопасности

Любой неиспользованный препарат или упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палбоциклиб метаболизируется с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклибу

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение 125 мг палбоциклибу повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклибу примерно на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным применением дозы палбоциклибу 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, индинавиром, итраконазол, кетоконазол, лопинавир / ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазол, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом и грейпфрутами или грейпфрутовым соком (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Особенности применения »).

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Влияние индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклибу 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклибу на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, ензалутамидом, фенитоином, рифампином и зверобоем продырявленным (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы Ибранс 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклибу примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы Ибранс 125 мг отдельно. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A коррекции дозы не требуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние лекарственных средств, которые снижают кислотность

При совместного применения после приема пищи (употребление умеренно жирной пищи) однократной дозы препарата Ибранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижало Cmax палбоциклибу на 41% и мало ограниченное влияние на AUCinf (снижение на 13%) по сравнению с однократным применением дозы Ибранс.

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ибранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUCinfта Cmax на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно. Поэтому Ибранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Учитывая минимальное воздействие на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклибу при условии применения после еды будет отсутствовать.

Влияние палбоциклибу на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым часозалежним ингибитором CYP3A при условии приема ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклибу и мидазолама повышало значение AUCinf и Cmax мидазолама на 61% и 37% соответственно, по сравнению с применением мидазолама отдельно. 

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат Ибранс может повышать их экспозицию.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Влияние тамоксифена на экспозицию палбоциклибу

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклибу при одновременном применении одной дозы палбоциклибу с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и Фулвестрант

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и Фулвестрант при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклибу с оральными контрацептивами не проводились (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Исследование применения с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб подавляет активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклибу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например дигоксин, дабигатран, колхицином, правастатином) или BCRP (например с розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro, палбоциклиб может подавлять поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем — увеличивать экспозицию лекарственных средств — субстратов этих транспортеров (например метформина).особенности применения

Женщины в пре / перименопаузному периоде

Овариальная абляция или угнетение агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре- / перименопаузному периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и Фулвестрант женщин в пре- / перименопаузному периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральное заболевания

Безопасность и эффективность применения палбоциклибу пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались (см. Раздел «Фармакологические»).

гематологические нарушения

В случае развития нейтропении степени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивную действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о более высокие уровни инфекций у пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно в 4,5% и 0,7% пациентов, получавших Ибранс в любой комбинации (см. Раздел «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»)