Герцептин 600 мг/5 мл №1 раствор

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с Субдомен IV, юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывания трастузумаба с HER2 подавляет лигандозалежну передачу HER2-сигнала и предупреждает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимую клеточной цитотоксичности. In vitro и антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена ​​на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин ^® следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессия HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. Раздел «Особенности применения»). Амплификации гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенные гибридизации in situ [CISH]) блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин ^® следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окраска должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследования следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидизированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице ниже.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа

Бали	варианты окраски	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Окраска отсутствует или окраски мембраны меньше чем в 10% клеток опухоли	результат отрицательный
1+	Слабую окраску мембраны более чем в 10% клеток опухоли. Мембраны клеток окрашены только частично	результат отрицательный
2+	Полное (слабое или умеренное) окраски мембран более чем в 10% клеток опухоли	результат сомнительный
3+	Выраженное полное окрашивание мембран более чем в 10% клеток опухоли	результат положительный

В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли с количеством копий хромосомы 17 превышает или равно 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро ​​в более 50% клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкции валидизированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестирования.

Что касается других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях должным образом валидированного методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными чтобы продемонстрировать гиперэкспрессией HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика трастузумаба, введенного подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой у трастузумаба для внутривенного введения (нагрузочная доза 8 мг / кг, поддерживающая доза 6 мг / кг каждые 3 недели) в исследовании ИИИ фазы. Фармакокинетические результаты для составляющей конечной точки, минимальной концентрации Предоза курса 8, продемонстрировали аналогичность такой препарата Герцептин ^® для подкожного введения и препарата Герцептин ^® для внутривенного введения, в зависимости от массы тела.

Средняя минимальная концентрация во время фазы неоадъювантной терапии, на момент Предоза курса 8, была выше в группе применения препарата Герцептин ^® для подкожного введения (78,7 мкг / мл), чем в группе применения препарата Герцептин ^® для внутривенного введения (57, 8 мкг / мл). Во время фазы адъювантной терапии, на момент Предоза курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 мкг / мл и 62,1 мкг / мл соответственно. Как следует из данных, полученных в исследовании BO22227, равновесное состояние в случае введения препарата был достигнут в течение 8-го цикла терапии. В случае подкожного введения препарата Герцептин ^®концентрации его достигали приближенно равновесного состояния после введения дозы в 7-м цикле терапии (перед введением очередной дозы препарата в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (<15%) до 13-го цикла терапии. Средняя минимальная концентрация на момент Предоза курса 18 для подкожного введения составляла 90,7 мкг / мл и была подобна таковой на момент 13 курса, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего роста концентрации после 13 курса.

Средняя Т _max после подкожного введения составляла примерно 3 дня, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1-14 дней). Максимальная концентрация была ожидаемо ниже в группе подкожного введения препарата Герцептин ^® (149 мкг / мл), чем в группе введения трастузумаба (значение на момент конца инфузии — 221 мг / мл).

Средняя AUC _{0-21 день} после введения дозы 7 курса была примерно на 10% выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2268 мг • сут / л и 2056 мг • сут / л соответственно. AUC _{0-21 день}после введения дозы 12 курса была примерно на 20% выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2610 мг • сут / л и 2179 мг • сут / л соответственно. Благодаря существенному влиянию массы тела клиренс трастузумаба и применения фиксированной дозы для подкожного введения разница в экспозиции между подкожным и введением зависела от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг равновесная AUC трастузумаба была на 80% выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения, тогда как в группе с высокой массой тела (> 90 кг) AUC была на 20% ниже в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения.

Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным характером вывода из центральной камеры была построена с использованием объединенных фармакокинетических данных, полученных в исследовании фазы III BO22227 при подкожном и внутривенном введении препарата Герцептин ^® , для описания фармакокинетических концентраций, которые наблюдались у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, после внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин ^® . Биодоступность трастузумаба, который вводили подкожно, составляла 77,1%; константа скорости абсорбции первого порядка — 0,4 суток-1. Линейный клиренс равен 0,111 л / сутки объем распределения центральной камеры (V _c) — 2,91 л. Значения параметров уравнения Михаэлиса-Ментен составляли 11,9 мг / сутки и 33,9 мкг / мл для V _max и K _m соответственно. Масса тела и активность сывороточной аланинаминотрансферазы (СГПТ / АЛТ) статистически значимо влияли на фармакокинетику препарата, однако использование фармакокинетических моделей показало, что никакой корректировки дозы не требуется для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана пятый-девяносто пятый процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режимах дозирования Герцептин ^® в случае подкожного введения, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана пятый-девяносто пятого процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режиме дозирования препарата Герцептин ^® 600 мг, подкожная форма ввода, 1 раз в 3 недели

Тип первичной опухоли и режим дозирования	Цикл	N	C мин(Мкг / мл)	C макс(Мкг / мл)	AUC0-21 день(мкг.день/мл)
Ранние стадии рака молочной железы; Герцептин ® подкожная форма ввода в дозе 600 мг 1 раз в 3 недели	Цикл 1	297	28,2(14,8 — 40,9)	79,3(56,1 — 109)	1065(718 — 1504)
Цикл 7 (равновесное состояние)	297	75,0(35,1 — 123)	149(86,1 — 214)	2337(1258 — 3478)

Вывод трастузумаба из организма

Период выведения трастузумаба из организма оценивался после подкожного введения с помощью популяционной фармакокинетического модели. Результаты этих моделирований свидетельствуют, что по меньшей мере у 95% пациентов в период до 7-го месяца достигаться концентрации <1 мкг / мл (прогнозируется, что примерно в 3% популяции наблюдаться минимальные концентрации (C _min , ss ) препарата или выведение из организма составит примерно 97%).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Метастатическим раком молочной железы

Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в качестве монотерапии у пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать не менее антрациклин и таксаны, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным) а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, в которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;

— в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и каким назначения антрациклинов не показано;

— в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания

— в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивном рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— после проведения хирургического вмешательства завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. раздел «Фармакологические»);

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

— в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;

— в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин ^® для адъювантной терапии местно (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей> 2 см в диаметре (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Противопоказания.

• Установленная повышенная чувствительность к трастузумаба, мышиных белков, гиалуронидазы или к любым другим компонентам препарата.
• Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких, или одышка, которая требует применения дополнительной оксигенотерапии.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин ^® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях, и препаратом Герцептин ^® , не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов — 6-α-гидроксипаклитаксела, POH и доксорубицина, DOL) не менялась в присутствии трастузумаба ( нагрузочная доза 8 мг / кг или 4 мг / кг с последующим введением 6 мг / кг каждые 3 недели или 2 мг / кг каждую неделю внутривенно соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение для повышения этого метаболита были неизвестными.

Данные, полученные в одногруповому исследовании препарата Герцептин ^® (нагрузочная доза 4 мг / кг и 2 мг / кг еженедельно) и доцетаксела (60 мг / м ² внутривенно) у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение Герцептина ^® не влияло на фармакокинетику одной дозы доцетаксела. В ходе пиддослидження с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с препаратом Герцептин ^®или без него. Результаты этого пиддослидження свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов, например 5-ФУ) не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и препарата Герцептин ^® . Однако капецитабин продемонстрировал высокие концентрации и длительный период полувыведения по сравнению с препаратом Герцептин ^® . Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и препарата Герцептин ^® .

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g / GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местно неоперабельным HER2-положительным раком, дал основание предположить, что трастузумаб не оказывал никакого влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированной концентрации препарата Герцептин ^® в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг / кг нагрузочная доза, 2 мг / кг каждую неделю в) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы не наблюдалось фармакокинетического воздействия при одновременном применении доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение результатов фармакокинетических исследований, в которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин ^® и паклитакселом и в которых Герцептин ^® применялся в режиме монотерапии, у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного применения на фармакокинетику трастузумаба. Сравнительный относительно ФК трастузумаба анализ данных, полученных в ходе исследования M77004, во время проведения которого женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно препаратом Герцептин ^®, Паклитакселом и доксорубицином, с данными о фармакокинетики трастузумаба, полученные в ходе исследований, где Герцептин ^® применяли в качестве монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не выявил влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба .

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g / GO01305, дал основание предположить, что карбоплатин никоим образом не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

HER2-тестирования нужно проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. Раздел «Фармакологические»).

На сегодняшний день нет данных, полученных в ходе клинических исследований, относительно повторного применения препарата Герцептин ^® у пациентов, ранее получавших лечение препаратом Герцептин ^® в составе адъювантной терапии.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы

У пациентов, получающих лечение препаратом Герцептин ^® , наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), а также бессимптомные нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Такие явления наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^®в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности, после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. Раздел «Побочные реакции»). Кроме того, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиального риска, то есть пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка <55%, пациентов пожилого возраста.

Все пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин ^® , особенно те, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ и эхокардиографию и / или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA), или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилась нарушения сердечно-сосудистой системы. Оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ^® . До начала лечения препаратом Герцептин ^® следует провести тщательную оценку пользы и риска.

Как следует из популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может храниться в кровообращения до 7 месяцев после прекращения лечения Герцептин ^® (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Больным, которые принимают антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин ^® , может грозить более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин ^® . Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы пациентов.

Вопрос о формальном исследования функции сердца следует рассмотреть по пациентов, у которых обнаружили сердечно-сосудистые риски после первоначального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с дисфункцией сердечно-сосудистой системы. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин ^® при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин ^® для пациентов, у которых развилась дисфункция сердечно-сосудистой системы, проспективное не изучали. Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более процентных пунктов от начального значения и составляет менее 50%, препарат Герцептин ^® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, применение препарата Герцептин ^® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин ^® необходимо назначить стандартную терапию. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомное кардиальная дисфункция в пилотных исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, включающей ингибиторы АПФ (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-блокаторы. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин ^® эффективно, продолжали терапию препаратом Герцептин ^® без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.

Метастатическим раком молочной железы

Комбинацию препарата Герцептин ^® и антрациклинов не следует применять пациентам с метастатическим раком молочной железы.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции во время лечения Герцептин ^® , хотя это риск меньше, чем при одновременном применении Герцептина ^® и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

У пациентов с ранним раком молочной железы оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ^® . Пациентам, получающим химиотерапию, включая антрациклин, рекомендуется дальнейший мониторинг, который нужно проводить ежегодно в течение пяти лет с даты последнего введения препарата Герцептин ^® или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка.

С пилотных клинических исследований препарата Герцептин ^® для адъювантной и неоадъювантного лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракцией выброса левого желудочка менее 50%, то кардиопатия, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии ) и гемодинамически эффективным перикарда экссудатом. В связи с этим применение препарата Герцептин ^® таким пациентам не рекомендуется.

адъювантной терапии

Комбинацию препарата Герцептин ^® и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии.

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин ^® (форма выпуска для внутривенного введения) после применения химиотерапии, содержащий антрациклин по сравнению с таковым при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, не включали антрациклин и это было более выражено при применении препарата Герцептин ^®(форма выпуска для внутривенного введения) одновременно с таксанов, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшаяся, большинство симптоматических кардиальных событий произошли в течение первых 18 месяцев. В одном из трех пилотных исследований, в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечалось в 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин ^® сопутствующее с таксаны после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин ^® ).

Факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в четырех масштабных исследованиях адьюватнои терапии, были пожилой возраст (более 50 лет), низкий начальный уровень фракции выброса левого желудочка (<55%) до или после применения паклитаксела в адьюватному режиме, снижение фракции выброса левого желудочка на 10-15 процентных пунктов, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин ^® после завершения адьюватнои химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с высшим кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратом Герцептин ^® и высоким индексом массы тела (> 25 кг / м ² ).

Неоадъювантная адъювантной терапии

Пациентам с ранним раком молочной железы, отвечающих критериям назначения неоадъювантной адъювантной терапии, Герцептин ^® следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если ранее такие больные не получали химиотерапию; антрациклин нужно применять только в низких дозах, то есть максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг / м ² или Фарморубицина 360 мг / м ² .

Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и Герцептин ^® в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимаются на основе индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащие антрациклины в низких дозах, в настоящее время ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ходе базового исследования MO16432, Герцептин ^® применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 3 цикла доксорубицина (кумулятивная доза которого составляла 180 мг / м ² ). Частота проявлений симптоматической кардиальной дисфункции составила 1,7% в группе лечения Герцептин ^® .

В ходе базового исследования BO22227, Герцептин ^® применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 4 цикла Фарморубицина (кумулятивная доза которого составляла 300 мг / м ² ); при средней продолжительности последующего наблюдения в 40 месяцев, частота застойной сердечной недостаточности составляла 0,0% при применении препарата Герцептин ^® для внутривенного введения и 0,7% при применении препарата для подкожного введения. У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, самый низкий квартиль массы тела) применение фиксированной дозы препарата Герцептин ^® для подкожного введение не ассоциировалось с повышенным риском явлений со стороны сердца или значительного снижения фракции выброса левого желудочка.

Клинический опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением

Реакции, связанные с введением препарата, возникающие при подкожном введении препарата Герцептин ^® . Премедикацию можно применять с целью снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата.

Хотя о серьезных реакции, связанные с введением препарата, включая одышку, артериальной гипотензии, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, наджелудочковой тахиаритмии, пониженное насыщение кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин ^® для подкожного введения, следует проявлять осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата Герцептин ^®для внутривенного введения. Пациентов следует наблюдать по реакций, связанных с введением препарата, в течение 6:00 после первой инъекции и в течение 2:00 после следующих инъекций. При возникновении реакций, связанных с введением препарата, следует применять анальгетики / антипиретики, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьезные реакции, возникающие при применении препарата Герцептин ^®для внутривенного введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались с летальным клиническими последствиями. У пациентов, у которых развилась одышка в покое, вызванная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных реакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат Герцептин ^® (см. Раздел «Противопоказания»).

Со стороны легких

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин ^® для подкожного введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин ^®для введения в период постмаркетингового применения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченный начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больным, страдающим одышкой в ​​покое, обусловленную метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями,^® (см. Раздел «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанов.