Состав
действующее вещество: everolimus;
1 таблетка содержит 0,75 мг эверолимуса;
вспомогательные вещества : бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенным краем; 0,25 мг гравировка «C» с одной стороны и «NVR» — с другой;
0,5 мг гравировка «CH» с одной стороны и «NVR» — с другой;
0,75 мг гравировка «CL» с одной стороны и «NVR» — с другой;
1,0 мг гравировка «CU» с одной стороны и «NVR» — с другой.
Фармакологическая группа. Селективные имуноcупресанты. Код АТХ L04A A18.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами, специфических Т-клеток, например интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), то предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.
Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.
Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению
с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя
из соотношения AUC.
Влияние пищи. C max и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды или между приемами пищи.
Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови
и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет от 17% до 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F), у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет
342 ± 107 л.
Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим в крови компонентом. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, в том числе три моногидроксильовани метаболиты, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгат эверолимуса фосфатидилхолина. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели примерно в 100 раз меньшую активность, чем собственно эверолимус. Таким образом, считается, что большинство общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена исходным веществом.
Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры при применении эверолимуса
2 раза в день и циклоспорина в виде микроэмульсии были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 нг / мл, а AUC составляло
в среднем 75 + 31 нг ч / мл. При применении дозы 0,75 мг 2 раза в день минимальные уровни
в крови (C min) К применению дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 нг / мл. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало
с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. По результатам по анализу фармакокинетических параметров пациентов после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность
в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.
Фармакокинетика в особых групп пациентов
Нарушение функции печени. У 6 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 2.1 и 3.3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 3,6 раза выше. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжелых расстройствах функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Cl crea ; 11-107 мл / мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса.
Применение в педиатрии. CL / F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м 2 ) и массы тела (11-77 кг). Гомеостаз CL / F составил 10,2 ± 3,0 л / ч / м 2 , а период полувыведения — 30 ± 11:00. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг / м 2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. В этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87 ± 2,7 нг ч / мл и было таким у взрослых, застосувувалы 0,75 мг 2 раза в день. Стационарные минимальные уровни (С 0 ) составляли 4,4 ± 1,7 нг / мл.
Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год была оценена у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16-70 лет). Модификация дозы не требуется.
Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс после приема внутрь (CL / F) был (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.
Зависимость «действие-ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С 0 ) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. Таблицу 1).
У реципиентов печеночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими явлениями.
Таблица 1
| трансплантация почек | |||||
| Миним. уровень (С 0 ) (нг / мл) | £ 3,4 | 3,5-4,5 | 4,6-5,7 | 5,8-7,7 | 7,8-15,0 |
| отсутствие отторжения | 68 % | 81 % | 86 % | 81 % | 91 % |
| Тромбоцитопения (<100 x 10 9 / л) | 10 % | 9 % | 7 % | 14 % | 17 % |
| трансплантация сердца | |||||
| Миним. уровень (С 0 ) (нг / мл) | £ 3,5 | 3,6-5,3 | 5,4-7,3 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 |
| отсутствие отторжения | 65 % | 69 % | 80 % | 85 % | 85 % |
| Тромбоцитопения (<75 x 10 9 / л) | 5 % | 5 % | 6 % | 8 % | 9 % |
Клинические характеристики.
Показания.
Трансплантация почки и сердца
Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. Необходим постоянный мониторинг терапевтических концентраций с измерением уровней эверолимуса и циклоспорина в крови.
Противопоказания.
Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимуса, сиролимуса или к любой из вспомогательных веществ. Индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином противопоказано, если препарат показан для трансплантации сердца.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение.
Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.
Виды взаимодействия, которые наблюдались, в результате которых одновременное применение не рекомендуется
Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза и снижение C max на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами кетоконазола приводит к увеличению C max эверолимуса в 3,9 раза и AUC в 15 раз после однократного применения Сертикана.
Ожидаемые виды взаимодействия, в результате которых одновременное применение не рекомендуется
Мощные ингибиторы / индукторы CYP3A4. Совместное применение Сертикана с мощными ингибиторами и / или индукторами CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и / или рифампицин, рифабутин).
Виды взаимодействия, которые наблюдались, которые следует учитывать
Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана
Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровым добровольцам, циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандимун Неорал®) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребуется коррекция дозы эверолимуса.
Эритромицин (ингибитор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами эритромицина повышало C max эверолимуса в 2 раза и AUC — в 4,4 раза после однократного применения Сертикана.
Верапамил (ингибитор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами верапамила повышало C max эверолимуса в C max в 2,3 раза и AUC — в 3,5 раза.
Взаимодействия, влияющие на применение других препаратов
Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / Pgp). Если циклоспорин в форме микроэмульсии применяется совместно с Сертиканом, может быть необходимо незначительное уменьшение дозы циклоспорина (9-20%) для достижения рекомендуемых минимальных уровней циклоспорина (C 0 ).
Октреотид. Одновременное применение эверолимуса из депо октреотида повышало C min октреотида при 1,47-кратном среднем геометрическом соотношении эверолимус / плацебо.
Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло клинически значимой степени на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациентов, принимающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и / или фибраты, необходимо контролировать, ведь возможно развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов.
Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В двопериодному перекрестном исследовании лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. C max мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизмененным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.
Другие возможные взаимодействия.
Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например зверобой , антиконвульсанты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты : ифавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР (например противогрибковые средства (флуконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем) ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать уровень эверолимуса в крови.
Ингибиторы Pgp. Ингибиторы Pgp могут снижать высвобождение эверолимуса из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови.
Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, который потенциально увеличивает концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.
Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Сертикана и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.
Взаимодействие препарата с пищей / напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.
Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.
Особенности применения.
иммуносупрессия
Существуют ограниченные данные о применении Сертикана без ингибитора кальциневрина (ИКН), в частности циклоспорина или такролимуса. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, прекративших прием ИКН по сравнению с теми, которые продолжали принимать ИКН.
В клинических испытаниях Сертикан применялся одновременно с микроэмульсией циклоспорина или такролимусом, Базиликсимаб и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводились.
Адекватные исследования применения Сертикана пациентам с высоким иммунологическим риском не проводились.
Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии> 40 часов, положительным кросс-маркером Т-клеток со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутым критериям, считался небольшим.
Трансплантация сердца : противопоказания индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином
Индуцирования анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с сопутствующим применением Сертикана / циклоспорина / стероидов противопоказано. В клиническом исследовании с участием пациентов, которым проводилась трансплантация сердца (исследование A2310), существенно повышен уровень смертности и заболеваемости серьезные инфекции наблюдался в течение первых трех месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию с применением анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина и эверолимуса (ЭВВ), по сравнению с активной контрольной группой, в которой вводился мофетила микофенолат (ММФ). Рост смертности было особенно заметным у пациентов, госпитализированных в трансплантации и которым была нужна вспомогательная желудочковая система (VAD) (смерть при применении ЭВВ 5/9 (55.6%) по сравнению с ММФ 1/14 (7,1%)). Независимо от функции почек, смертность была значительно выше при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек (СКФ <40 мл / мин) доля смертей была особенно высокой, почти 30% (смерть при применении ЭВВ — 6/21 (28,6%) по сравнению с ММФ 2/20 (10%)) .
Серьезные и оппортунистические инфекции
Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис у пациентов, получавших Сертикан.
Среди оппортунистических инфекций, к которым могут быть подвержены пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, есть полиомавирусни инфекции, среди них: BK-вирусасоцийована нефропатия, что может привести к потере трансплантата почки, и JC-вирусасоцийована прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия (PML), что может иметь летальный следствие. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой, должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.
В клинических исследованиях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii) , и цитомегаловируса (ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно у пациентов, подверженных повышенному риску оппортунистических инфекций.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса в крови (C 0 ) и рекомендуется коррекция дозы эверолимуса.
Взаимодействие с мощными ингибиторами, индукторами CYP3A4
Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими, как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.
Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С 0 ) рекомендуется в течение, одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их применения.
Лимфомы и другие злокачественные новообразования
У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.
гиперлипидемия
Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. Для пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом для больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.
У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.
ангионевротический отек
Применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто было связано с развитием отека Квинке.
нефротоксичность
Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина, который применяют
в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.
Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что в пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые негативно влияют на функцию почек.
протеинурия
Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении уровней эверолимуса в крови. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, принимающих Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.
Тромбоз почечного трансплантата
Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, приводил к отторжению трансплантата. Это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.
Осложнения при заживлении ран
Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может потребуется дополнительное хирургическое вмешательство.
Наиболее часто сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата с тенденцию преобладания у пациентов с более высоким индексом массы тела.
Перикардиальный и плевральный выпот
Частота перикардиального и плеврального выпота повышенная у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят в основном в течение 30 дней (более 75% случаев).
мужское бесплодие
В медицинской литературе сообщается о оборотную азооспермию и олигоспермию у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.
Тромботические микроангиопатической расстройства
При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.
Нарушение обмена веществ / непереносимость вспомогательных веществ
Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.
Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.
Интерстициальные заболевания легких
Случаи интерстициального заболевания легких, то есть интрапаренхиматозных воспаления легких (пневмонии) и / или фиброза неинфекционной этиологии, некоторые из летальным исходом, наблюдались у больных, получавших рапамицин или его производные, в том числе Сертикан. Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось после отмены Сертикана и / или при назначении глюкокортикоидной терапии. Однако также отмечались летальные исходы.
Новые случаи сахарного диабета
При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих Сертикан.
вакцинация
Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Не существует адекватных данных по применению Сертикана в период беременности. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для беременной не превышает потенциальный риск для плода. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.
Неизвестно, проникает эверолимус в грудное молоко. Поэтому на период лечения следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать
с механизмами не проводились.
Способ применения и дозы.
Лечение Сертиканом должен проводить в условиях стационара только врач, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющий доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.
Взрослые . Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально, распределив на 2 приема
(2 раза в сутки). Сертикан следует принимать или с пищей, либо между приемами пищи в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) или такролимус.
Сертикан предназначен только для перорального применения.
Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды.
Для пациентов, которые получают Сертикан, может потребоваться корректировка дозы зависит от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Корректировка дозы можно осуществлять с
4-5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).
Доза 3 мг противопоказана, поскольку различные исследования показали повышение смертности при ее применении.
Трансплантация почки и сердца. Рекомендованная начальная доза составляет 0,75 мг дважды в день и должна применяться как можно скорее после трансплантации. Целевой минимальный уровень составляет 3-8 нг / мл.
Пациенты негроидной расы . Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом пациентов негроидной расы.
Дети. Достаточные данные по применению Сертикана для лечения детей отсутствуют для подтверждения назначения пациентам этой возрастной группы. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется.
