Состав
действующее вещество: дарунавир;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг дарунавира;
целлюлоза микрокристаллическая кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида, талька) железа оксид желтый; железа оксид красный.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: оранжево-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 2» с одной стороны.
Фармакологическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5 × 10 -12 м). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.
Противовирусная активность in vitro и
Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах / макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ ( 0,7-5,0 нг / мл). Дарунавир демонстрирует антивирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы В со значениями ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ . Эти значения ЕС50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкм до> 100 мкм).
Резистентность
In vitro селекция резистентных к дарунавира вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли сниженную чувствительность к дарунавира (диапазон: 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавира в вирусов, появлялись в процессе эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.
Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижалась, если в начале лечения было 3 или больше мутаций, которые вызывали резистентность к дарунавира (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.
Вирусы, изолированные у пациентов, принимавших дарунавир / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и понесли вирусологической неудачи в результате обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.
Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применялись антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Перекрестная резистентность
Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы (ИП), остаются чувствительными к дарунавира; перекрестной резистентности с другими ИП не наблюдалось.
Фармакокинетика.
Экспозиция дарунавира выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме.
Дарунавир метаболизируется ферментами CYP3A. Ритонавир подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Абсорбция
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация дарунавира в плазме при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 часа.
Биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет примерно 37% и увеличивается до 82% при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).
При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира.
Примерно 95% дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается прежде всего с AAG.
После введения объем распределения дарунавира составил 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Метаболизм
