Склад:
действующее вещество: эналаприла малеат, гидрохлоротиазид;
1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;
другие составляющие: лактозы моногидрат; магния карбонат легкий; желатин; железа оксида гидрат желтый (Е 172), крахмалгликолят натрия (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства: плоские с обеих сторон светло-желтые таблетки со скошенными краями и насечкой для разделения с одной стороны.
Насечка для разделения предназначена исключительно для разделения таблетки пополам для облегчения ее глотания, а не для ее разделения на уровне дозы.
Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Код АТХ С09В А02.
Фармакологические свойства.
Берлиприл ® плюс 10/25 – это комбинированный препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ – эналаприл и антигипертензивное диуретическое средство – гидрохлоротиазид.
Фармакодинамика.
Эналаприлу малеат
Эналаприла малеат – это соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного 2 аминокислот – L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой пептидил-дипептидазу и катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин ІІ, оказывающий вазопрессорное действие. После всасывания эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который, в свою очередь, ингибирует АПФ. Это приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови и дальнейшему увеличению активности ренина в плазме крови (в результате блокирования механизма отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона. Структура АПФ не отличается от кининазы II, таким образом эналаприл может блокировать распад брадикинина – мощного вазодилататора. Однако клиническая значимость этого эффекта еще не выяснена. Антигипертензивное действие эналаприла, в первую очередь связана с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но препарат снижает артериальное давление и у пациентов с низкорениновой формой гипертензии. Применение эналаприла пациентам с артериальной гипертензией сопровождается уменьшением АД в горизонтальном и вертикальном положении тела без существенного увеличения частоты сердечных сокращений. В редких случаях это сопровождается ортостатической гипотензией. У некоторых пациентов оптимальное снижение АД происходит только через несколько недель лечения. Внезапное прекращение терапии эналаприлом не сопровождается резким повышением АД. Достаточное угнетение активности АПФ обычно наблюдается через 2-4 часа после однократного перорального применения эналаприла. Антигипертензивное действие проявляется уже в течение 1 ч после приема, но максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 часов. Продолжительность действия препарата зависит от его дозы. Однако при применении рекомендуемых доз гипотензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 часов. При оценке гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось уменьшением сопротивления периферических сосудов и увеличением сердечного выброса с минимальным изменением частоты сердечных сокращений. После применения эналаприла наблюдалось усиление почечного кровотока, в то время как скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Задержка натрия и воды при применении эналаприла не замечена. Однако у пациентов с предварительно низкой скоростью клубочковой фильтрации этот показатель может увеличиваться на фоне лечения. В кратковременных клинических исследованиях, проведенных на пациентах с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него, наблюдалось уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидной группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретических средств тиазидной группы. протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидной группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретических средств тиазидной группы. протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидной группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретических средств тиазидной группы.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II исследовалось в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affas).
Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органа-мишени. Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не оказали значительного положительного влияния на результат почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальность в результате них, в то время как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) проводили для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом I или имеющих оба заболевания. Данное исследование было прервано ранее из-за повышенного риска побочных реакций. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта чаще наблюдались в группе с применением алискирена, чем в группе, с применением плацебо, а сообщения о серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) наблюдались чаще в группе с применением алискирена, чем в группе с применением плацебо
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид – это диуретическое средство тиазидового ряда, оказывающее мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Он усиливает выведение натрия и хлора и, в меньшей степени, калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению артериального давления. Мочегонный эффект препарата обычно проявляется через 2 часа после перорального применения, достигает максимального действия через 4 часа и длится в течение 6-12 часов. При достижении определенной дозы увеличение терапевтического эффекта диуретических средств тиазидного ряда прекращается, в то время как побочные реакции увеличиваются. При отсутствии эффекта увеличения дозы препарата более рекомендуемой не дает желаемого результата и сопровождается многочисленными побочными реакциями.
Эналаприла малеат/гидрохлортиазид
Проведенные клинические исследования доказали, что одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида оказывает большее антигипертензивное действие, чем их монотерапия. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, обусловленной гидрохлоротиазидом.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Эналаприлу малеат
После перорального применения эналаприл быстро всасывается, и его максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в течение 1 часа. Исходя из содержания эналаприла в моче, степень его всасывания после перорального применения в форме таблетки составляет примерно 60%. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание эналаприла при пероральном применении. После всасывания эналаприл быстро и в значительных количествах гидролизуется в эналаприлат, мощный ингибитор АПФ. Максимальный уровень эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 ч после перорального применения эналаприла в виде таблетки. Эффективный период полувыведения для эналаприлата после многократного применения эналаприла составляет 11 часов.
Распределение. В диапазоне терапевтических концентраций степень связывания эналаприлата с белками плазмы крови человека не превышает 60%.
Биотрансформация. Эналаприл не подвергается существенным метаболическим превращениям за исключением конверсии в эналаприлат.
Вывод. Эналаприлат выводится главным образом почками. В моче определяются эналаприлат, на долю которого приходится 40% от применяемой дозы и неизмененный эналаприл (приблизительно 20%).
Нарушение функции почек. Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается при почечной недостаточности. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина – 40-60 мл/мин) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») эналаприлата в равновесном состоянии при дозе 5 мг 1 раз в сутки примерно в 2 раза выше, чем при нормальной функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз. У таких пациентов при многократном применении эналаприла малеата удлиняется эффективный период полувыведения эналаприлата и увеличивается время достижения равновесия.
Лактация. В течение 4-6 часов после перорального применения в дозе 20 мг 5 женщин в послеродовом периоде пик концентрации эналаприла малеата в молоке матери в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон пиков от 0,54 до 5,9 мкг/л). . Среднее значение пиков концентрации эналаприлата – 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации наблюдались в разное время в течение 24 часов. Согласно данным по пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что ребенок, употребляющий в пищу только молоко матери, получает не более 0,16% вещества от принятой матерью дозы и подобранной в расчете на кг массы тела. У женщины, применявшей по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации, составляющий 2 мкг/л, наблюдается, примерно через 4 часа после приема препарата, а пик концентрации эналаприлата, составляющий 0, 75 мкг/л – примерно через 9 ч после приема. Общее суточное содержание эналаприлата в молоке матери составляло 0,63 мкг/л, а общее суточное содержание эналаприла – 1,44 мкг/л. Через 4 ч после применения разовой дозы 5 мг эналаприла одной пациенткой и разовой дозы 10 мг эналаприла двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела обнаружения (<0,2 мкг/л); содержимое эналаприла не было установлено.
Гидрохлоротиазид
После перорального применения гидрохлоротиазид быстро всасывается в объеме 80% от примененной дозы. Употребление пищи оказывает лишь незначительное влияние на его всасывание. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-5 часов. Приблизительно 50-60% гидрохлоротиазида связывается с альбумином, но большая его часть накапливается в эритроцитах. Средний период полувыведения составляет 5-15 часов. Гидрохлоротиазид выводится почками практически в неизмененном состоянии (>95%).
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические данные не свидетельствуют об особой опасности для людей с учетом стандартных исследований по безопасной фармакологии, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие.
Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприла малеат не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не обладает тератогенным эффектом. В исследовании, при котором препарат вводили крысам до спаривания и во время беременности, во время лактации была обнаружена повышенная летальность потомства. Было подтверждено, что продукт проходит через плаценту и выводится с молоком. Также было доказано фетотоксическое действие (вредное влияние на плод и/или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, если их назначать во ІІ и ІІІ триместрах беременности.
Клинические свойства.
Показания.
Эссенциальная гипертензия.
Берлиприл ® плюс 10/25 показан взрослым, у которых снижение АД недостаточно при применении монотерапии эналаприла малеатом.
Это лекарственное средство может применяться для замены комбинированной терапии эналаприла малеатом 10 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг при стабильном состоянии больного при этих дозах.
Противопоказания.
— повышенная чувствительность к эналаприлу или другим ингибиторам ангиотензин-преобразовательного фермента (АПФ), диуретических средств группы тиазидов, средств группы сульфонамидов/препаратов сульфонилмочевины или к любому другому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. раздел «Состав»);
— ангионабряк в анамнезе, вызванный применением ингибитора АПФ;
— наследственная/врожденная склонность к ангиоотеку;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) и лечение методом гемодиализа, анурия;
— стеноз почечной артерии;
— тяжелые нарушения функции печени;
— одновременное применение вместе с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 );
— беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
— период кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эналаприла малеат/гидрохлортиазид
Остальные гипотензивные средства. При одновременном применении возможно усиление гипотензивных эффектов эналаприла и гидрохлоротиазида. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или сосудорасширяющими препаратами возможно дальнейшее существенное снижение АД.
Литий. Были сообщения об обратном увеличении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретические средства тиазидной группы могут еще больше повышать риск развития токсического действия лития, уже имеющего место на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому комбинированный препарат эналаприла/гидрохлортиазида не рекомендуется одновременно применять с препаратами лития, а при необходимости такой терапии следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При длительном применении НПВС возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Сочетание НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом посредством повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты носят обратимый характер. Редко развивается ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек, например в пожилом возрасте или у пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови, в том числе вследствие интенсивного применения диуретических средств.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность) по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС.
Эналаприлу малеат
Калийсберегающие диуретические средства или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретическим средством. Калийсберегающие диуретические средства (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), содержащие калий добавки или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Если в результате гипокалиемии показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Диуретические средства (группы тиазидов и петлевые диуретические средства). Предварительное лечение высокими дозами диуретических средств может привести к обезвоживанию и опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии эналаприлом. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретических средств, увеличением количества соли и употребляемой жидкости.
Тромболитики. Сообщалось о повышенном риске возникновения ангиона отека у пациентов, которые при применении альтеплазы сопутствуют ингибиторам АПФ, в т.ч. эналаприл.
Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, сопутствующие ингибиторам mTOR, могут иметь повышенный риск возникновения ангионаотека.
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Пациенты, сопутствующие ко-тримоксазолу (триметоприм/сульфаметоксазол), могут иметь повышенный риск возникновения гиперкалиемии.
Трициклические антидепрессантные средства/нейролептические средства/анестетические/наркотические средства. Возможно значительное снижение АД при одновременном применении приведенных выше средств с ингибиторами АПФ.
Симпатомиметические средства. Симпатомиметические средства могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Антидиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулина или пероральных гипогликемических средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это вероятнее всего в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек.
Этанол. Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Ацетилсалициловая кислота и средства группы бета-блокаторов. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах) и бета-адреноблокаторами опасности не представляет.
Препараты золотые. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенных для инъекционного введения (ауротиомалат натрия), были сообщения о возникновении редких нитритоидных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота, артери. .
Гидрохлоротиазид
Недеполяризующие миорелаксантные средства. Возможно повышение реакции на тубокурарин.
Этанол/средства группы барбитуратов/наркотические анальгетические средства. Возможно усиление ортостатической артериальной гипотензии.
Антидиабетические средства (пероральные и инсулин). Может возникнуть необходимость коррекции дозы антидиабетических средств.
Метформин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, иногда возникающей в результате применения гидрохлоротиазида.
Холестирамин и колестипол. В присутствии данных ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. После однократного применения холестирамина и колестипола происходит связывание гидрохлоротиазида с одновременным уменьшением его всасывания в желудочно-кишечном тракте до 85% и 43% соответственно.
Средства, приводящие к удлинению интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, солатол). Повышает риск развития двунаправленной веретеновидной желудочковой тахикардии (пируентная тахикардия – torsades de pointes).
Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца к токсическим эффектам наперстянки или вызвать гиперреакцию на эти токсические эффекты (напр. повышение желудочковой возбудимости).
Кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ), амфотерицин В (при парентеральном применении). При одновременном применении этих средств с гидрохлоротиазидом возможны электролитные нарушения, в частности гипокалиемия.
Калиуретические диуретики (напр. фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами. Гидрохлоротиазид может усугублять потерю калия и/или магния.
Вазопрессорные амины (например, норадреналин). Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.
Соли кальция. При одновременном применении с препаратами тиазидовой группы возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови из-за уменьшения его выведения.
Иммунодепрессантные средства, кортикостероидные средства системного действия, прокаинамид. Возможно снижение количества лейкоцитов, лейкопения.
Цитостатические средства (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение цитостатических средств через почки и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.
Средства для лечения подагры (например, аллопуринол, бензбромарон). Может потребоваться увеличение дозы этих средств, поскольку гидрохлоротиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови.
Клинические лабораторные исследования. Гидрохлоротиазид может оказывать влияние на результаты пробы с бентиромидом. Диуретические средства тиазидной группы могут снижать в сыворотке крови концентрацию йода, связанного с белками, при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.
Особенности применения.
Эналаприла малеат и гидрохлоротиазид
Артериальная гипотония и нарушение баланса электролитов/жидкости в организме. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При применении эналаприла риск ее развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, диеты с ограничением употребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов следует проводить регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов. Особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или поражением сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее.
При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, в случае необходимости, провести инфузию физраствора. Переходная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое может быть продолжено после нормализации АД на фоне инфузионной терапии.
Нарушение функции почек. Берлиприл плюс 10/25 не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин), пока в ходе подбора дозы эналаприла не будет доказана необходимость применения препарата с данным составом.
У некоторых пациентов без явной патологии почек наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении эналаприла и диуретических средств. Если это происходит, лечение препаратом Берлиприл плюс 10/25 следует прекратить. При этом следует учесть, что в данном случае может иметь место стеноз почечной артерии.
Одновременное применение препарата Берлиприл плюс 10/25 и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 ).
Гиперкалиемия. При применении комбинации эналаприла с диуретиками в низких дозировках невозможно исключить возможность гиперкалиемии.
